GHID DE PRACTICĂ MEDICALĂ din 23 februarie 2021 pentru specialitatea hematologie - Leucemia mielomonocitară cronică (LMMC)

Notă: Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.

LEUCEMIA MIELOMONOCITARĂ CRONICĂ (LMMC)
LMMC este o boala rară a cărei incidență este de 3 cazuri/100.000/an în populația de peste 60 ani, cu o incidență pe sexe de 2 :1 (b :f). Mediana vârstei la diagnostic este de 65-75 ani. O proportie de 15-20% din cazuri se transforma in Leucemie acută mieloblastică.
Boala are atat trăsături mieloproliferatve cât și mielodisplazice astfel că, în 1994, grupul FAB a propus o separare a cazurilor de LMMC într-o formă mieloproliferativă (LMMC-MP) cu leucocite peste 13.000/mmc, și o formă displazică (LMMC-MD) cu leucocite sub 13.000/mmc. Clasificarea OMS din 2016 reintroduce LMMC intr-un grup comun de neoplazii mieloproliferative/mielodisplazice și împarte LMMC în trei grupe bazate pe numărul de blaști:
• LMMC-0:
• LMMC-1: 2-4 % blaști (inclusiv promonocite) în sângele periferic and 5-9 % blaști (inclusiv promonocite) în măduva osoasă,
• LMMC-2: 5-19 % blaști (inclusiv promonocite) în sângele periferic and 10-19 % blaști (inclusiv promonocite) în măduva osoasă.
Tabel - Clasificarea OMS 2016 a bolilor mieloproliferative/mielodisplazice

Neoplazii mieloproliferative/mielodisplazice (MDS/MPN)

Leucemia mielomonocitară cronică (LMMC)

Leucemia mieloidă cronică atipică (aCML), BCR-ABL1⁻

Leucemia mielomonocitară juvenilă (JMML)

MDS/MPN cu cidroblasti în inel și trombocitoză (MDS/MPN-RS-T)

MDS/MPN, neclasificabile

Tabel - Criterii de diagnostic pentru LMMC

Criterii de diagnostic ale LMMC

• Monocitoza persistentă în sângele periferic > 1000/mmc reprezentând 10% din leucocite

• Nu întrunește criteriile OMS pentru LMC BCR-ABL1⁺, MFP, PV, sau ET*

• Nu prezintă rearanjamente în PDGFRA, PDGFRB, sau FGFR1 sau PCM1-JAK2 (trebuie excluse în caz de eosinofilie)

•

• Displazie în una sau mai multe linii mieloide. Dacă displazia este absentă sau minimă diagnosticul poale fi făcut dacă celelalte cerințe sunt îndeplinite si

• O anomalie citogeneti a sau moleculară dobândită este prezentă în cellule hematopoietice sau

- Monocitoza persistă de cel puțin 3 luni și

- Alte cauze de monocitoză au fost excluse

Boala	În sânge	În măduvă
Leucemie mielomonocitară cronică (LMMC)	Monocitoză > 1.000/mmc Nu întrunește criteriile OMS pentru LMC Ph1+, mielofibroză primară (MFP), policitemie vera (PV) sau trombocitemie esențială*1) Fără rearanjamente gene PDGFRA, PDGFRB or FGFR1 Dacă mielodisplazia este absentă sau minimă, diagnosticul de LMMC poate fi stabilit dacă celelalte criterii sunt îndeplinite și o anomalie citogenetică sau moleculară clonală dobândită este prezentă în celula hematopoietică*3) SAU monocitoză persistă el puțin 3 luni și celelalte cauze de monocitoză au fost excluse	Displazie în una sau mai multe linii mieloide*1)
Leucemie mieloidă cronică atipică. BCR-ABL1 negativă (LMCa)	Leucocitoza, neutrofilie Displazie neutrofilică Neutrofilele și precursorii lor*3) 10% din leucocite Absența genei de fuziune BCR-ABL1 Absența rearanjamente PDGFRA. PDGFRB or FGFR1 sau PCM1-JAK2 (trebuie exclusă în cazurile cu cozinofilie) Bazofilie absentă sau minimă monocite nu întrunește criteriile OMS pentru MFP, PRV, TE*4)	MO hipercelulară cu proliferare granulocitară și diplazie granulocitară cu sau fără displazie pe celelalte linii
Leucemia mielomonocitară juvenilă (LMJ)	I. criterii clinic și de laborator (toate 4 sunt obligatorii). Monocite sanguine > 1.000/mmc, blaști în sânge și măduva II. Studii genetice (o anomalie este suficientă). Mutații somatice în PTPN11 sau KRAS sau NRAS (mutații gemline (indicaand sdr Noonan) trebuie excluse) diagnostic clinic NF1 sau mutații NF1. mutații germline CBL și pierderea hererozigozității CBL. III. pentru pacienții fără anomalii genetice, alături de criteriile de la I, următoarele criterii trebuie îndeplinite: Monosomie 7 sau oricare alte anomalii crs sau cel puțin 2 din criteriile: Hemoglobina F crescută pentru vârstă, precursori mieloizi sau eritroizi în sângele periferic, hipersensibilitate la GM-CSF în culturi, hiperfosforilare STAT	Argumente de clonalitate
Neoplazie mielodisplazica/ mieloproliferativă cu sideroblaști în inel și trombocitoza (MDS/MPN-RS-T)	Anemie Trombocitoză persistentă > 450.000/mmc Prezență mutații în SF3B1 sau, în absența lor, fără istoric de tratament cytotoxic sau cu factori de creștere ce ar putea explica anomaliile displazice/proliferative*6). Far gena de fuziune BCR-ABL1, fără rearanjamente în PDGFRA, PDGFRB sau FGFR1 sau PCM1-JAK2; fără t(3;3)(q21;q26),inv(3)(q21q26) or del(5q) *7) fără antecedente de MPN, MDS (except MDS-RS), sau alt tip de MDS/MPN	Discritropoieza în MO cu sideroblaști în inel >15% din precursori eritroizi*5). Megacariocite anormale sunt semnalate în MFP sau TE
Neoplasm mielodisplazic/ mieloproliferati neclasificabil (MDS/MPN)	Amestec de caracteristici SMD și SMP Fără diagnostic anterior de SMP sau SMD Fără istoric recent de terapie citotoxică sau factori de creștere Fără genă de fuziune BCR-ABLI f sau rearanjamente PDGFRA or PDGFRB	Trăsături amestecate de SMD și SMP
*1) Cazurile de NMP pot fi asociate cu monocitoza sau pot dezvolta o monocitoză în evoluție. Aceste cazuri pot simula o LMMC. În aceste cazuri rare un istoric de boală mieloproliferativă documentată poate exclude LMMC. în timp ce prezența de anomalii specific NMP în măduvă și/sau de NMP cu mutații asociate (JAK2. CALR sau MPL) tind să susțină o mieloproliferare cu monocitoză decât o LMMC. *2) blaștii și echivalenții include mieloblaști, monoblaști și promonocite. Promonocitele sunt precursori monocitici cu citoplasmă abundentă, gri sau ușor basofilică și câteve granulații mov, fin răspândite, nuclei cu cromatina laxa, nucleoli proeminenți și plicaturare nucleară. Monocite anormale, care pot fi prezente în sângele periferic sic el medular sunt excluse din numărătoarea blaștilor. *3) Prezența de mutații în gene adesea associate cu LMMC (ex. TET2, SRSF2, ASXL1, SETBP1) în context clinic corespunzător pot fi utilizate în susținerea diagnosticului. Trebuie notat, totuși, că multe din aceste mutații pot fi legate de vârstă sau pot fi prezente în subclone. Deci precauție în interpretarea rezultatelor genetice. *4) Cazurile de neoplasme myeloproliferative (NMP), mai ales cele în faza accelerate și/sau cu mielofibroza post-policitemie sau post-trombocitemie, dacă sunt neutrofilici pot simula o LMC accelerată. Un istoric de NMP, prezența de modificări NMP în măduvă și/sau mutații asociate NMP (în JAK2, CALR or MPL) tind să excludă diagnosticul de aCML. Dimpotrivă, diagnosticul de aCML este susținut de prezența mutațiilor în SETBP1 și/sau ETNK1. Prezența mutației CSF3R este semnalată în aCML și dacă este detectată trebuie să determine o revedere morfologică atentă pentru a exclude un diagnostic alternative de leucemie cronică cu neutrofile sau alt neoplasm mieloid. *5) 15% sideroblasti în inel sunt necesari chiar dacă mutația SF3B1 este detectată. *6) un diagnostic de MDS/MPN-RS-T este susținut de prezența mutației SF3B1 împreună cu o mutație în genele JAK2 V617F, CALR sau MPL. *7) În care se îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru SMD cu del(5q) - fără sau cu basofilie minimă; basofilele sunt de obicei

PROGNOSTICUL ÎN LMMC
Au fost propuse diferite scoruri prognostice, Scorul IPSS utilizat în sindroamele mielodisplazice nu include și cazurile de LMMC cu leucocitoza peste 12.000/mmc.
Astfel, a fost creat un system de scor specific pentru LMMC (CPSS), vezi table. Acest system definește 4 categorii de factori prognostici important precum subtipul OMS, subtipul FAB, categoriile de risc genetic specific și dependența transfuzională. Pacienții sunt împărțiți în 4 categorii de risc cu supraviețuire globală și transformare în LAM diferite.
Tabel - scorul CPSS

Variabila	Punctaj
	0	1	2
Blaști (%)		10-19% în MO sau 5-19% în SP
Nr Leucocite		> 13.000/mmc
Kariotip°	Risc scăzut	Risc intermediar	Risc înalt
Dependența transfuzională	Nu	Da

Tabel - scorul genetic al LMMC și scorul CPSS molecular

	Grupul de risc citogenetic	ASXL1	NRAS	RUNX1	SETBP1
Variabila
0	Scăzut	Nemutat	Nemutat	Nemutat	Nemutat
1	Intermediar	Mutat	Mutat	NA	Mutat
2	Înalt	NA	NA	Mutat	NA
Grupul de risc genetic	Scor
Scăzut	0
Intermediar - 1	1
Intermediar - 2	2
Înalt	≥ 3

Grupurile de risc citogenetic sunt definite potrivit lui Such și col: scăzut, normal, și -Y izolat; intermediar, alte anomalii; înalt, trisomie 8, cariotip comlex (≥ 3 anomalii), și anomalii ale crs 7.

	Grupul de risc genetic	Blaști medulari	Număr Leucocite	Dependență de transfuzii eritrocitare
Variabila
0	Scăzut			Nu
1	Intermediar - 1	≥ 5%	≥ 13.000/mmc	DA
2	Intermediar - 2	NA	NA	NA
3	Înalt	NA	NA	NA
Grupul de risc genetic	Scor
Scăzut	0
Intermediar - 1	1
Intermediar - 2	2
Înalt	≥ 3

TRATAMENTUL LMMC
Indicațiile terapeutice în LMMC sunt reprezentate de febră, scădere ponderală, citopenii, splenomegalie simptomatică, progresia bolii cu cresterea procentului de blaști, hipertrofie gingivală, infiltrare leucemică cutanată, semne de CIVD.
• Hidroxiurea rămâne terapia principală pentru pacienții cu caracteristici mieloproliferative.
• Nu există ghiduri specifice pentru terapia de susținere precum utilizarea analogilor de eritropoietină pentru tratamentul anemiei, antibioterapia profilactică pentru neutropenia izolată sau terapia chelatoare de fier pentru pacienții cu o încărcare transfuzională mare. Aceste măsuri de îngrijire sunt, în general, similare cu cele utilizate la pacienții cu SMD.
• Agenții hipometilanți rămân singurele medicamente aprobate pentru gestionarea LMMC și sunt asociate cu rată globală a răspunsurilor de 40% -50% și rate ale răspunsuloi complet de
• Allotransplantul de celule stem hematopoietice este singura opțiune curativă dar procedura se aplică numai unei minorități afectate și asociază o rată crescută de morbiditate și mortalitate.
• Definirea criteriilor de răspuns specifice LMMC este un pas major și date răspunsurile slabe la terapiile disponibile în prezent, înscrierea în studiile clinice specifice CMML ar trebui încurajată puternic.
Atitudine terapeutică:
• De luat în considerare allotransplantul de celule stem în LMMC-1 și LMMC-2.
• Pacienții cu LMMC-2 (10-19% blaști și promonocite în măduva osoasă) și leucocitoză sub 13.000/mmc -> Azacitidina.
• Pacienții cu LMMC-2 (10-19% blaști și promonocite în măduva osoasă) și leucocitoză peste 13.000/mmc dar fără creșteri majore: Azacitidina, Hydroxiuree sau chimioterapie LAM-like.
• Pacienții cu LMMC-1 (5-9% blaști și promonocite în măduva osoasă) si leucocitoza sub 13.000/mmc și factori citogenetici cu risc crescut : Azacitidina dacă este candidat pentru allotransplant. Altfel poate astepta, eventual EPO.
• Pacienții cu LMMC-0 (Bibliografie:1. Myelodysplastic syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up P. Fenaux D. Haase G. F. Sanz V. Santini C. Buske .Annals of Oncology, Volume 25, Issue suppl_3, 1 September 2014, Pages iii57–iii62. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet. Luca Malcovati, Eva Hellstrom-Lindberg David Bowen, Lionel Ades et al.3. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Daniel A. Arber, Attilio Orazi, Robert Hasserjian, J¨urgen Thiele, Michael J. Borowitz, Michelle M. Le Beau, Clara D. Bloomfield, Mario Cazzola, and James W. Vardiman. Blood. 2016; 127(20):2391-24054. Myelodysplastic Syndromes, Version 2.2017 . Clinical Practice Guidelines in Oncology Peter L. Greenberg, MD; Richard M. Stone, MD; Aref Al-Kali, MD; Stefan K. Barta, MD, MS, MRCP; Rafael Bejar, MD, PhD; John M. Bennett, MD; Hetty Carraway, MD, MBA; Carlos M. De Castro, MD; H. Joachim Deeg, MD; Amy E. DeZern, MD, MHS; Amir T. Fathi, MD; Olga Frankfurt, MD; Karin Gaensler, MD; Guillermo Garcia-Manero, MD; Elizabeth A. Griffiths, MD; David Head, MD; Ruth Horsfall, PhD; Robert A. Johnson, MD; Mark Juckett, MD; Virginia M. Klimek, MD; Rami Komrokji, MD; LisaA. Kujawski, MD; Lori J. Maness, MD; Journal of the National Comprehensive Cancer Network |Volume 15Num be r 1 |Jan uary 200175. What is New in the 2016 Revision to WHO Classification of Myelodysplastic Syndromes?. Nahla A M H Canc Therapy Oncol Int J. 2017; 4(4): 555645.6. Myelodysplastic syndromes current treatment algorithm 2018. David P. Steensma. Blood Cancer Journal (2018) 8:477. Myelodysplastic syndromes: 2018 update on diagnosis, risk-stratification and management, Guillermo Montalban-Bravo, Guillermo Garcia-Manero. Am J Hematol. 2018 Jan;93(1):129-1478. Guidelines for the diagnosis and treatment of Myelodysplastic Syndrome and Chronic Myelomonocytic Leukemia. Nordic MDS Group. MDS and CMML Guidelines. 8th update, May 2017 Chronic Myelomonocytic leukemia: 2020 update on diagnosis, risk stratification and management Chronic Myelomonocytic leukemia: 2020 update on diagnosis9. Chronic Myelomonocytic leukemia : 2020 update on diagnosis, risk stratification and management. Mrinal M Patnaik, Ayalev Tefferi. Am J Hematol. 2020; 95:97-115
------