Act
GHID DE PRACTICĂ MEDICALĂ din 23 februarie 2021 pentru specialitatea hematologie - sindroame mielodisplazice
Notă: Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.
SINDROAME MIELODISPLAZICE
I. INTRODUCERE
Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt boli clonale ale celulelor stem (sușe) hematopoietice, survenind predominant la persoanele vârstnice, caracterizate prin hematopoieză ineficace, determinând citopenii variabile în sângele periferic, care contrastează cu o măduvă hematopoietică normo- sau hipercelulară. Se însoțesc cu un risc crescut de transformare în leucemii acute. Asocierea unei "proliferări" și a unei "morți" celulare anormale caracterizează SMD ca una dintre bolile hematologice cel mai dificil de tratat.II. EPIDEMIOLOGIE
Acest tip de patologie survine, de obicei, la persoanele vârstnice, cu o mediană de vârstă între 60 și 75 de ani, doar 8-10% din adulții cu SMD având vârste sub 50 ani. Apariția lor la copii nu este excepțională. O bună parte din cazurile la copii sunt familiale, majoritatea asociind o monosomie 7. Creșterea incidenței SMD în raport cu vârsta este, probabil, datorată alterărilor ADN acumulate în timp, depleției naturale a celulelor stem și/sau expunerii cumulate a măduvei hematopoietice la factorii toxici de mediu.
În ultimii 20 ani, s-a înregistrat o creștere a incidenței bolii. Ea este evaluată la 3-15 cazuri/100.000 persoane /an, la persoanele între 50-70 ani, și de 15-50 cazuri noi/100.000 persoane/an, la persoanele de peste 70 ani. Totuși, nu se poate afirma dacă această creștere (de aproximativ 50%) a incidenței este reală sau se datorează mai degrabă creșterii conștientizării acestui diagnostic. Înainte de definirea corectă a bolii, multe cazuri de SMD erau etichetate ca aplazii medulare sau leucemii acute.III. ETIOPATOGENIE
În marea majoritate a cazurilor, etiologia bolii rămâne necunoscută (SMD «de novo»), dar, în aproximativ 15- 20% din cazuri, boala apare ca urmare a expunerii la unele toxice medicamentoase sau industriale sau survine în contextul unor anomalii constituționale la copii (SMD «secundare»).
• Tratamentul antineoplazic. Aproximativ 80% dintre cazurile de leucemie acută mieloblastică care survin după tratamentul citostatic al diferitelor neoplazii sunt precedate de o fază de SMD. Cel mai adesea, sunt implicați agenții alkilanți.
• Agenții chimici din mediu sau profesionali. Expunerea la benzen și derivați, insecticide, pesticide.
• Bolile constituționale la copil. Anemia Fanconi, sindromul Down, sindromul Schwachman-Diamond, neurofibromatoză. Se asociază frecvent monosomia 7.
Mielodisplazia, în esența sa, reprezintă rezultatul unei transformări patologice a unei celulei stem mieloide normale. Trecerea de la celula stem mieloidă normală la cea displazică are loc în urma unor evenimente transformatoare succesive, care conferă celulei rezultante o capacitate proliferativă crescută. Proliferarea este monoclonală. Procesul de transformare este reglat de mutații genice. Rezultatul final al transformării este o hematopoieză clonală, dar ineficientă prin existenta unei apoptoze crescute.
Alterarea funcției celulare este un alt element definitoriu al mielodisplaziei1.
Studiile de citogenetică au evidențiat anomalii cromozomiale structurale și numerice, al căror studiu ar putea lămuri mecanismul patogenic.IV. DIAGNOSTIC
Diagnosticul sindroamelor mielodisplazice poate fi deosebit de dificil, având în vedere heterogenitatea acestora. Diagnosticul de SMD poate fi pus doar după o examinare amănunțită a frotiului din sângele periferic, a mielogramei și, eventual, a biopsiei osoase. Diagnosticul se stabilește pe o combinație de trăsături displazice, și nu doar pe una, solitară. De obicei, diagnosticul este de excludere, impunând infirmarea unei carențe de vitamina B12 sau folați, expunerea la metale grele, tratamentul citostatic în antecedentele recente, procesul inflamator în evoluție, inclusiv infecția HIV sau o hepatopatie cronică.1. CLINICA
• Boala nu prezintă simptome sau semne clinice specifice, ele datorându-se, în special, citopeniilor.
• În momentul diagnosticului, aproximativ jumătate din pacienți sunt asimptomatici. Atenția asupra dignosticului este atrasă de hemograma realizată de rutină sau pentru o altă suferință sau de manifestări de tip general, ca inapetența și scăderea în greutate.
• Hematopoieza ineficace progresivă duce la citopenii periferice în asocieri și severități variabile. Aceste citopenii pot deveni simptomatice.– sindrom anemic progresiv, cu astenie, fatigabilitate, dispnee de efort cu instalare insidioasă, ce poate duce la confuzia cu o afecțiune pulmonară sau cardiacă, în special la vârstnici.– sindrom infecțios (30%) manifestat prin infecții recurente, cu diferite localizări. Infecțiile survin în contextul neutropeniei și afectării funcției neutrofilelor.– sindrom hemoragipar (datorita trombopeniei) cu purpură peteșială și echimotică, sângerări gingivale, hematoame la traumatisme minore. În rare cazuri, hemoragiile pot fi severe - gastrointestinale, urinare, retiniene și chiar în SNC.
• Splenomegalia este găsită în 10-20% din cazuri, mai frecventă fiind în cazurile de leucemie mielomonocitară cronică. Splenomegalia este, în general, de gradul I. Hepatomegalia este prezentă la 5-25% din pacienți, iar adenopatiile doar la 5-15% din cazuri.2. EXPLORĂRI PARACLINICE
Abordul diagnostic la pacienții cu suspiciunea de SMD include o hemogramă completă cu examinarea frotiului de sânge periferic, și examenul medular cu studii citogenetice. Se asociază examenul citogenetic pentru depistarea anomaliilor dobandite și face teste moleculare pentru predispoziții ereditare pentru neoplazii hematologice, mai ales la pacienții tineri.
Rezultatele acestor investigații sunt necesare pentru stadializarea bolii, element important pentru evaluarea prognosticului la caz și stabilirea strategiei terapeutice.
a) Anomalii ale hemogramei
Majoritatea pacienților cu SMD au citopenii în sângele periferic, în special anemie cu sau fără alte citopenii. Chiar dacă valorile hemogramei sunt doar ușor modificate, controalele repetate sunt recomandate.– Seria eritrocitară. Anemia este prezentă la 80% din pacienți. Anemia este normo sau macrocitară, iar, la cei cu anemie sideroblastică, poate fi și microcitară.– Seria leucocitară. Leucopenia este prezentă la 25-30% din cazuri, dar procentajul variază cu subtipul de SMD, mergând astfel până la 80% din pacienții cu AREB-t.– Linia trombocitară. Tabloul hematologic asociază relativ frecvent o trombocitopenie variind între 40% la cei cu anemie sideroblastică și 65% la ceilalți. Se pot asocia anomalii morfologice și funcționale.
Pancitopenia este prezentă la 35% din cazuri.b) Examenul morfologic
Diagnosticul de SMD implică prezența unei displazii pe toate cele trei linii celulare medulare, dată fiind expansiunea monoclonală a unei celule sușă multipotente, ceea ce duce la o afectare a procesului de diferențiere și maturare, având drept consecință citopenia periferică. Ca atare, fiecare linie prezintă trăsături displazice evidențiabile la examenul în microscopia optică. De obicei, măduva este normo sau hiperplazică, cu excepția unei variante cu hipoplazie medulară. Anomaliile calitative sunt acelea care predomină și nu acelea cantitative.
Tabel
Pentru diagnosticul SMD și definirea subtipului, este foarte important să se determine procentajul de blaști din sângele periferic și măduva osoasă. Acesta reprezintă un factor important de prognostic în ceea ce privește supraviețuirea și riscul de evoluție spre o leucemie acută. Astfel, prognosticul poate fi stratificat pe trei nivele, în funcție de acest procentaj: sub 5%, între 5 și 20% și între 20 și 30%.
Din punct de vedere morfologic, au fost descrise trei tipuri de blaști.– Tipul I sunt celule asemănătoare cu promielocitele, dar au un nucleu cu cromatina foarte laxă, cu unul, mai frecvent doi-trei nucleoli, și o citoplasmă ușor basofilă, fără zona Golgi. Granulațiile, ca și corpii Auer, sunt întotdeauna absente.– Tipul II – blaștii au câteva granulații azurofile prezente și un raport nucleo-citoplasmatic mai mic.– Tipul III de blaști au peste 20 de granulații azurofile.c) Biopsia osoasă
Rolul biopsiei osoase este important în evaluarea:
• celularitatea medulară - mai bine apreciată prin examenul histologic decât prin cel citologic;
• modificarea arhitectonicii medulare - localizare anormală a precursorilor imaturi sau ALIP (abnormal localization of immature precursors). Deși ALIP nu este patognomonică, poate fi utilă pentru dignostic;
• diagnosticarea formelor hipocelulare (10-15% din cazurile de novo, mai frecvente printre cele post- terapeutice), la care sărăcia celulară la nivelul mielogramei poate pune probleme în recunoașterea semnelor de dismielopoieză.
• formele cu fibroză medulară reticulinică importantă (fibroza poate determina puncții medulare albe). Prezența fibrozei este considerată ca un factor de prognostic negativ.d) Diagnosticul imunofenotipic
Mai multe studii au demonstrat că citometria de flux poate fi utilă în diagnosticul sindroamelor mielodisplazice.
• Imunofenotiparea aspiratului medular poate identifica o proporție crescută de celule eritroide și mieloide imature la pacienții cu SMD.
• A fost identificată, de asemenea, exista o corelație între imunofenotiparea prin citometrie în flux multiparametrică și scorul de prognostic internațional și gradul displaziei morfologice.
• Citometria în flux poate fi folosită pentru diagnosticul diferențial cu hemoglobinuria paroxistică nocturnă sau cu leucemia cu limfocite mari granulare.
Deși această tehnică poate fi folosită ca adjuvant în diagnosticul și stadializarea SMD, imunofenotiparea nu este folosită de rutină în diagnosticul sindroamelor mielodisplazice.e) Examen citogenetic
În SMD, anomaliile cromozomiale clonale pot fi evidențiate la 30% până la >80% dintre pacienți, în funcție de subtip sau dacă boala este de novo sau indusă de chimio- sau radioterapie. În restul de 20%–70% dintre pacienți cu un cariotip normal, se evidențiază tot mai multe alterări precum mutații punctuale, micro-deleții, micro-amplificări, modificări epigenetice, pierderi de informații genetice. Cariotipul are cea mai înaltă valoare prognostică dintre toți parametri din IPSS-R.
Tabel Anomaliile de cariotip în SMD
Analiza cromozomială se realizează pe celule în metafază. Vor fi analizate 20-25 de metafaze pentru a nu omite clonele mici care sunt relative frecvente, mai ales în formele cu risc scăzut. O clonă anormală este definită de cel puțin două metafaze cu aceeași anomalii sau cel putin trei metafaze cu pierderea aceluiași cromozom. Anomaliile complexe sunt definite prin prezenta a trei sau mai multe anomalii independente în cel puțin două metafaze.
Tabel - Anomalii eromosomiale asociate cu sub tip urile SMD
Forme particulare:
• Del 5q - este cea mai frecventă anomalie, izolată în jumătate din cazuri, combinată cu alte anomalii în restul cazurilor. A fost descris un sindrom specific cu predominanță feminină, manifestat prin anemie refractară (AR) în 75% din cazuri, cu anemie macrocitară, eritroblastopenie, megakariocite hipolobulate, trombocitoză și necesar transfuzional crescut, dar cu evoluție rară spre LA. Tratamentul imunomodulator cu Lenalidomida s-a dovedit extrem de eficient în aceste cazuri.
• Del 17p - reprezintă 6% din cazuri, mai frecvent printre cele secundare. Cuprinde monosomiile 17 și translocațiile 17p cu cromozomii 5 sau 7. Asociază exces de blaști în măduvă. Asociază o disgranulopoieză specifică, cu nucleu hipolobulat pseudo-Pelger-Huet și vacuole citoplasmatice și mutații ale p53. Inactivarea p53 are rol în progresia bolii și justifică răspunsul terapeutic slab.
• Rearanjament 12p - prezent în 10 % din LMMC și 5 % din AREB și AREB-t
• Monosomia 7 - este a doua anomalie ca frecvență la bolnavii adulți și pe primul loc la copii. A fost descris un sindrom care apare predominant la băieți sub 4-5 ani cu splenomegalie, leucocitoză, monocitoză, trombocitopenie și prognostic rezervat.f) Biologie moleculară
În cazurile în care diagnosticul de SMD este incert, mai ales în cazurile de ICUS sau IDUS cu un cariotip normal, analiza mutațiilor somatice și cea prin citometrie în flux a celulelor medulare poate fi utilă la stabilirea diagnosticului. Mutațiile dobândite pot demonstra boala clonală, desi procedura este utilizată într-un numar redus de centre.
Tabel - Cele mai frecvente nu tatii somatice observate în SMD (alte mutații sunt evidențiate în
FUNCTIA GENEI
GENA
FRECVENTA MUTATIEI
Factori de reglare epigenetica si de remodelare cromatiniala
TET 2
15%–25%
ASXL1
10%–20%
DNMT3a
10%
IDH1/2
5%–10%
Factori de Pre-mRNA si splicing
SF3B1
15%–30%
SRSF2
10%–15%
U2AF1
5%–10%
Factori de transcriptie
RUNX 1
10%–15%
TP 53
5%–10%
Molecule de semnalizare^a
N RAS/K RAS
10%
3. DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL
În general, diagnosticul SMD tipice nu pune probleme. Acesta se realizează pe baza anamnezei și mai ales a aspectului citologic al sângelui periferic și măduvei.
Se poate impune realizarea diagnosticului diferențial cu anemia aplastică sau alte cazuri de hematopoieză prin hipoplazie medulară, mai ales în formele de SMD hipoplazice. Nu trebuie uitate dozările de vitamina B12 și acid folic, pentru a exclude aceste deficiențe.
Alte situații care trebuie avute în vedere:– modificările medulare similare cu cele din SMD, modificări induse de tratamente cu cloramfenicol, tuberculostatice, penicilamină, consum de alcool, intoxicații cu plumb, benzen– modificările medulare în contextul asocierii unor neoplazii sau boli ca insuficiența hepatică, renală, colagenoze– modificări medulare la cei infectați cu HIV
Pentru cazurile de LMMC, se impune diferențierea de sindroamele mieloproliferative, ca leucemia granulocitară sau osteomielofibroza.
În concluzie, în scop diagnostic, la pacienții la care se suspectează un SMD. se recomandă următorul bilanț:
● Anamneză: expunere la chimioterapie/iradiere, istoric familial de SMD/LAM, simptome specifice anemiei, infecții recurente, sângerări, transfuzii în antecedente, medicație și comorbidități
● Examen clinic: paloare, infecții, echimoze, splenomegalie
● Hemogramă completă, cu frotiu de sânge periferic: anemie macro/normocitară +/- neutropenie +/- trombocitopenie +/- neutrofilie +/- monocitoză +/- trombocitoză
● Dozarea folaților eritrocitari, dozarea vitaminei B12 și folaților, dozarea Fe seric, a feritinei. LDH, bilirubinei, haptoglobinei, test Coombs, TGP, TGO, fosfataza alcalină, albumină, acid uric, dozarea eritropoietinei serice, electroforeza proteinelor serice, β2microglobulina
● Examen medular: mielogramă, biopsie medulară, examen citogenetic medular
● Excluderea de displazii secundare reactive: anemia megaloblastică, infecția HIV, alcooolismul, terapia citotoxică recentă, bolile intercurente severe
● Adițional:– tiparea HLA (A, B) - pentru cei cu necesar transfuzional trombocitar– tiparea HLA completă pentru candidații la allo-transplant– determinări virale - Ac anti-HIV, anti-Parvovirus B19 (SMD hipoplazic), Ac anti-CMV, Ag HBs, Ac anti-HCV– identificare a clonei HPN, HLA DR15 - la pacienții cu SMD cu risc scăzut fară sideroblaști– teste pentru muațiile Jak2 kinazei la pacienții cu SMD tip ARSI-t– excludere a talasemiei/hemoglobinopatiei
Aspecte practice.1. Examenul medular este necesar pentru confirmarea diagnosticului și pentru a asigura informații asupra prognosticului la caz– De câte ori este posibil, se recomandă examinarea a cel puțin 200 de celule medulare și 20 megakariocite– Modificările displazice trebuie să fie prezente în peste 10% din celulele medulare (Kouides Bennett, 1996)– O atenție deosebită trebuie să fie acordată prezenței de neutrofile cu modificări pseudo-pelger, sideroblaștilor inelari, micromegakariocitelor și creșterii blaștilor, deoarece aceste anomalii se corelează cel mai puternic cu prezența markerilor clonali în SMD și prezintă cea mai mică variație între observatori (Kuriyama et al, 1986; Ramos et al, 1999).– Evaluarea granularității neutrofilice este strict dependentă de colorarea optimă și este nepotrivit de a baza diagnosticul numai pe hipogranularitate, în absența altor trăsături displazice.2. Histologia medulară aduce informații complementare examenului mielogramei, astfel că biopsia trebuie realizată la toate cazurile în care diagnosticul este suspectat și se impune un examen medular.3. Identificarea unei anomalii citogenetice confirmă prezența unei boli clonale, ajutând la diferențierea între SMD și displazii secundare, reactive, având și o valoare prognostică. Analiza citogenetică trebuie realizată la toți pacienții la care examenul medular este indicat.V. CLASIFICAREA SMDa. CLASIFICARA FAB
Asociația de citologi franco-americano-britanică (FAB) a realizat, în 1982, o clasificare a SMD, clasificare cu semnificație clinico-evolutivă, prognostică și terapeutică (vezi tabel). Pentru definirea celor cinci subtipuri, s-au luat în considerare următoarele caracteristici: gradul de dismielopoieză, procentajul de blaști în sângele periferic și în măduvă, acela al sideroblaștilor în inel, numărul de monocite din sânge și măduvă, prezența corpusculilor Auer.
Tabel - Clasificarea FAB a SMD
AR=Anemia Refractară, ARS=Anemia refractară sideroblastică, AREB=Anemia refractară cu exces de blaști, AREB-t=Anemia refractară cu exces de blaști în transformare, LMMC=Leucemia mielo-monocitară cronică
Schema de clasificare FAB include LAM și SMD. În această clasificare, diagnosticul de LAM necesită prezența a peste 30% blaști medulari sau în sânge. Pacienții cu mai puțin de 30% mieloblaști sunt încadrați în grupul mielodisplaziei. Cu excepția ARS și LMMC, subgrupele de mielodisplazie sunt stratificate potrivit procentajului de blaști în sânge sau măduvă. Primele două categorii, AR și ARS, au mai puțin de 5% celule blastice, în timp ce pacienții cu AREB și AREBt au între 5% și 20% și respectiv 21% și 30% mieloblaști în măduva osoasă.
Clasificarea FAB a dus la o ameliorare a diagnosticului SMD, servind și ca un factor prognostic. Astfel, pacienții cu AR și cu ARS tind să aibă o durată de supraviețuire mai mare, cu o rată mai mică a progresiei spre LA decât cei din celelalte categorii. Totuși, există variații considerabile în interiorul grupurilor în ceea ce privește supraviețuirea și evoluția.b. CLASIFICAREA OMS
În 1999, Organizația Mondială a Sănătății a definit un nou sistem de clasificare a SMD care diferă de cel FAB. Particularitati :
• studiul genetic a fost identificat ca o tehnică importantă și independentă în diagnosticul și în evaluarea prognostică a SMD.
• anumite subtipuri (LMMC și AREB-t) au fost reclasificate, pentru a reflecta caracteristicile lor, - OMS a plasat LMMC împreună cu leucemia mielomonocitară juvenilă și leucemia granulocitară cronică într-un grup independent: sindroame mielodisplazice/ sindroame mieloproliferative (SMD/SMP).
• au fost create subtipuri noi: citopenie refractară cu displazie multiliniară (CRDM), SMD neclasificabil (SMD-n), sindromul 5q-, aspecte ce au fost ulterior încadrate în clasificarea OMS 2008.
Anomaliile morfologice displazice prezente in oricare din liniile celulare medulare, adesea nu se coreleaza cu citopenii corespunzatoare la pacientii cu SMD. Din acesta cauza, clasificarea OMS revizuita din 2016 aduce modificari :
• termeni precum « anemie refractara » sau « citopenie refractara » sunt înlocuiți cu « sindrom mielodisplazic » urmat de - diplazie unilineara versus displazie multilineara, sideroblaști în inel, exces de blaști sau prezența deleției 5q.
• criteriul de diagnostic al SMD cu sideroblaști în inel este dat de detecția mutațiilor în SF3B1,
• criteriul citogenetic pentru SMD cu del(5q) este modificat in sensul în care diagnosticul poate fi stabilit și dacă se asociază o anomalie suplimentară cu excepția monosomiei 7 sau del(7q).
Tabel - Clasificarea OMS 2016
Tabel - aspecte periferice medulare și citogenetice în SMD conform clasificării OMS 2016
a. citopeniile sunt definite ca : hemoglobina b. dacă mutația SF3B1 este prezentă.c. unu la sută blaști în sângele periferic trebuie înregistrat la cel puțin două determinări separate.d. Cazurile cu ≥ 15% sideroblastic în inel au prin definiție displazie eritroidă semnificativă și sunt clasificate ca SMD-SI cu displazie unilineara.e. neechilibrate: pierdere cromosom 7 sau del(7q), del(5q), isocromosom 17q or t(17p), pierderea cromosom 13 sau del(13q), del(11q), del(12p) sau t(12p), del(9q), idic(X)(q13). echilibrate: t(11;16)(q23.3;p13.3), t(3;21)(q26.2;q22.1), t(1;3)(p36.3;q21.2), t(2;11)(p21;q23.3), inv(3)(q21.3q26.2)/t(3;3)(q21.3;q26.2), t6;9)(p23;q34.1).VI. EVOLUȚIE ȘI PROGNOSTIC
Evoluția naturală a SMD este extrem de variabilă, cu rate de supraviețuire variind de la câteva săptămâni la câțiva ani. Mediana supraviețurii globale este de 15–30 luni cu un risc de progresie la LAM de 25%–35% la 5 ani. Insuficiența medulară (infecțiii și hemoragii) este principala cauză de deces.
O strategie terapeutică adaptată la risc este esențială în SMD. Anomaliile citogenetice specifice, procentajul de blaști medulari și numărul și severitatea citopeniilor reprezintă principalii factori de prognostic în SMD. Sistemul de scor prognosic international (IPSS) și varianta recentă revizuită IPSS-R, (Tabel) se bazează pe aceste trei variabile. Aceste scoruri prognostice au fost validate pe serii externe, iar utilizarea lor este recomandată pentru predicția evoluției la caz și stabilirea planului terapeutic.
Tabel - Sistemul internațional de scor prognostic IPSS (scorul valoric al factorilor prognostici)
^1 Cariotip normal sau -Y izolat, 5q- izolat, 20q- izolată
^2 Cariotip complex (peste 3 anomalii) sau anomalii crs7
^3 Toate celelalte anomalii de cariotip
^4 Numărul de citopenii : Hb
Tabel - Sistemul internațional de scor prognostic IPSS (grupele de risc)
* Timpul până când 25% dintre pacienții din grup dezvoltă LAM
Tabel - Sistemul de Scor progrnostic Internațional - Revizuit pentru SMD (IPSS-R)
Malcovati et col. au stabilit un nou sistem prognostic bazat pe variabilele din clasificarea OMS, intitulat scorul prognostic internațional bazat pe clasficarea OMS (WPSS). Acest sistem de scor cuprinde cei mai importanți factori prognostici din clasificarea OMS: cariotipul, subgrupul OMS și necesarul de transfuzii cu masă erirocitară ca indicator al anemiei simptomatice. Factorii de prognostic cuprinși în acest sistem de scor sunt evaluați atât la diagnostic, cât și în evoluție.
Pacientul, conform acestui sistem prognostic, este încadrat într-o clasă de risc la diagnostic și rămâne în acea clasă de risc până când factorii de risc se schimbă, pe masură ce evoluția pacientului progresează și se schimbă grupul de risc.
Tabel - Scorul internațional prognostic OMS (WPSS)
* Caritotip - bun: normal, -Y, del(5q), del(20q); nefavorabil: mai mult de 3 anomalii, anomaliile crs7; intermediar: alte anomalii
** Necesarul transfuzional: mai mult de 1 tranfuzie de ME la 8 săptămâni, timp de 4 luni.VII. TRATAMENT1. GENERALITĂȚI
În ciuda progreselor realizate, tratamentul pacienților cu SMD rămâne o adevărată provocare din mai multe puncte de vedere:1. pacienții cu SMD tind să aibă vârste mai înaintate, asociind adesea comorbidități care alterează și status-ul general și toleranța la tratament, ceea ce influențează decizia terapeutică2. patologia este heterogenă, astfel că unele terapii optime pentru un subtip de SMD sunt mai puțin eficace pentru alt subtip3. absența unui proces fiziopatologic bine definit în cazul unor subtipuri de SMD face dificilă crearea de terapii țintite4. nu este nici o terapie de susținere standard, unanim acceptată
Obiectivul principal al majorității strategiilor terapeutice în bolile neoplazice îl reprezintă ameliorarea supraviețuirii. Deși acesta rămâne și obiectivul principal pentru pacienții cu SMD, au fost obținute mai puține realizări remarcabile în acest domeniu. Obiectivele bine definite ale terapiei în SMD includ:
• amânarea momentului transformării în leucemie acută
• rată sporită a răspunsurilor (clar definite)
• ameliorare hematologică cu scăderea necesarului transfuzional
• scăderea incidenței complicațiilor infecțioase și
• ameliorarea calității vieții.
Se recomandă ca, ori de câte ori este posibil, atitudinea terapeutică să se bazeze pe scorul prognostic (SSPI) al pacientului, deoarece asigură o evaluare la caz, bazată pe riscul evolutiv. Este important ca SSPI să fie calculat în timpul unei faze stabile a bolii și nu într-o fază dezechilibrată (ex. asocierea unui proces infecțios activ). În afară de SSPI, pentru stabilirea atitudinii terpeutice la caz, se ține cont de vârsta pacientului și status- ul performant, deoarece au o influență determinantă asupra toleranței față de anumite terapii intensive.2. RĂSPUNSUL TERAPEUTIC
Opțiunile terapeutice pentru SMD includ o terapie de susținere, o terapie de joasă intensitate, o terapie intensivă, și/sau terapii noi, experimentale. În evaluarea rezultatelor terapeutice ale studiilor clinice s-a ajuns la concluzia că utilizarea criteriilor de răspuns standardizate de către Grupul Internațional de Studiu al SMD (International Working Group - IWG) este foarte importantă.1. Remisiunea completă (RC)
• Evaluare medulară - examenul medular repetat arată mai puțin de 5% mieloblaști, cu maturația normală a tuturor liniilor celulare, fără semne de displazie. Când precursorii eritroizi constituie mai puțin de 50% din celulele medulare nucleate, procentajul de blaști se bazează pe toate celulele nucleate; când sunt peste 50% celule eritroide, procentajul de blaști se raportează la celulele non- eritroide.
• Evaluarea sângelui periferic valorile absolute trebuie să persiste peste 2 luni) - Hb > 11 g/dL (fără transfuzii și fără Epo), PN > 1.500/mmc (fără factor de creștere), Tr > 100.000/mmc (fără factor de creștere), Blaști = 0% (fără displazie).2. Remisiune parțială (RP) - toate criteriile de la RC, cu excepția
• Evaluării medulare - scăderea procentului de blaști cu peste 50% din valoarea preterapeutică sau trecerea într-o formă mai puțin avansată din clasificarea FAB față de faza preterapeutică. Celularitatea și morfologia nu sunt relevante.3. Boală stabilă - incapacietatea de a obține o remisiune parțială fără semne de progresie a bolii pe o perioadă de minimum 2 luni.4. Eșec terapeutic - moartea care survine în timpul tratamentului sau progresia bolii, caracterizată prin agravarea citopeniilor, creșterea procentajului de blaști medulari sau progresia spre un stadiu FAB mai avansat decât cel preterapeutic.5. Recăderea după un răspuns complet sau parțial - reprezentat prin una sau mai multe din următoarele:a) revenirea la procentul preterapeutic de blaști medularib) descreșterea cu peste 50% față de nivelul maxim al granulocitelor sau trombocitelor din cadrul răspunsului/remisiuniic) reducerea concentrației Hb cu cel puțin 2 g/dl sau dependența transfuzională6. Progresia boliia) pentru pacienții cu mai puțin de 5% blaști medulari: o creștere a procentului de blaști cu peste 50% până la peste 5% blaștib) pentru pacienții cu 5%-10% blaști medulari: o creștere a procentului de blaști cu peste 50% până la peste 10% blaștic) pentru pacienții cu 10%-20% blaști medulari: o creștere a procentului de blaști cu peste 50% până la peste 20% blaștid) pentru pacienții cu mai puțin de 20%-30% blaști medulari: o creștere a procentului de blaști cu peste 50% până la peste 30% blaștie) Una din următoarele: peste 50% reducere din nivelul maxim de granulocite sau trombocite din timpul răspunsului/remisiunii, reducerea nivelului Hb cu cel puțin 2 g/dl sau dependență transfuzională7. Transformarea bolii - transformarea în LA (peste 30% blaști medulari)8. Răspunsul citogenetic (necesită analiza a minimum 20 de metafaze prin examenul citogenetic clasic)
• Major: nici o anomalie citogenetică detectabilă, dacă preterapeutic erau anomalii citogenetice
• Minor: o reducere cu peste 50% a metafazelor anormale. Reacția de hibridizare in situ cu fluorescență poate fi utilizată suplimentar, pentru a căuta anomalii specifice9. Răspunsul calității vieții - realizate cu ajutorul chestionarelor specifice (ex. FACT) - urmăresc evoluția calității vieții din punct de vedere fizic, funcțional, emoțional, social și spiritual10. Răspunsul hematologic (RH) - trebuie să dureze cel puțin 2 luni în absența unui tratament citotoxic. Răspunsul hematologic trebuie exprimat prin numărul de linii influențate pozitiv la fiecare individ.a. Răspunsul eritrocitar (RE)
• Răspuns major: pentru pacienții cu o valoare preterapeutică a Hb sub 11 g/dl, creștere de peste 2 g/dl; pentru pacienții dependenți de transfuzia de GR, independență transfuzională.
• Răspuns minor: pentru pacienții cu o valoare preterapeutică a Hb sub 11 g/dl, creștere de 1-2 g/dl; pentru pacienții dependenți de transfuzia de GR, reducerea necesarului transfuzional cu 50%.b. Răspunsul trombocitar (RT)
• Răspuns major: pentru pacienții cu un număr trombocitar preterapeutic de sub 100.000/mmc, o creștere absolută de peste 30.000/mmc; pentru pacienții dependenți de transfuzie trombocitară, stabilizarea valorii trombocitare și independență transfuzională.
• Răspuns minor: pentru pacienții cu un număr trombocitar preterapeutic de sub 100.000/mmc, o creștere de peste 50%, cu o creștere absolută de peste 10.000/mmc, dar până în 30 000/mmc.c. Răspunsul neutrofilic
• Răspuns major: pentru un număr absolut de neutrofile de mai puțin de 1.500/mmc preterapeutic, o creștere de cel puțin 100% sau o creștere în valoare absolută de peste 500/mmc.
• Răspuns minor: pentru un număr absolut de neutrofile de mai puțin de 1.500/mmc preterapeutic, o creștere de cel puțin 100% sau o creștere în valoare absolută sub 500/mmc.d. Progresie sau recădere după RH: una sau mai multe din următoarele: o scădere de minimum 50% a valorilor granulocitelor sau trombocitelor din răspunsul maxim, o reducere a nivelului Hb de cel puțin 2 g/dl, dependență transfuzională (în absența altor motivații, precum infecțiile, sângerarea digestivă sau genitală, hemoliza…).3. OPȚIUNI TERAPEUTICEa. Tratamentul de susținere
Tratamentul de susținere rămâne aspectul cel mai important al strategiei terapeutice la pacienții cu SMD cu prognostic bun, dar și pentru cei cu prognostic rezervat, a căror vârstă sau status general contraindică utilizarea unor terapii mai agresive. Obiectivul principal este de a reduce morbiditatea și mortalitatea, asigurând, în același timp, o calitate a vieții corespunzătoare. Terapia de susținere constă în administrarea de produse sanguine și antibiotice atunci când sunt necesare. Mulți dintre specialiști consideră că utilizarea chelatorilor de fier și a factorilor de creștere hematopoietică fac parte din terapia de susținere.
Tratamentul anemiei
La diagnostic, aproximativ 80% din pacienții cu SMD au anemie (Hb
Evaluarea standard a anemiei la pacientul cu SMD trebuie realizată pentru a căuta și alte cauze de anemie (vezi mai sus). Dacă este necesar, trebuie făcute dozări de fier, vit B12 și folați, iar cauza depleției unuia dintre factori trebuie corectată, dacă este posibil. După excluderea acestor cauze de anemie și asigurarea unui tratament corespunzător al acestora, trebuie avut în vedere tratamentul anemiei datorate SMD.
Terapia transfuzională
Atitudinea terapeutică standard este reprezentată de transfuzia de concentrate eritrocitare, administrată, în general, când pacientul este simptomatic sau când hemoglobina scade sub 8-9 g/dl. Este dificil de a defini o valoare prag a hemoglobinei sub care transfuzia este obligatorie, deoarece fiecare caz trebuie luat individual. În consecință, momentrul transfuzional și ritmul vor fi adaptate de la caz la caz. Pacienții cu necesar transfuzional cronic trebuie transfuzați pentru a permite o oxigenare adecvată a țesuturilor, o bună calitate a vieții, o activitate fizică și intelectuală corespunzătoare.
Transfuzia se va realiza cu concentrate eritrocitare izogrup, izoRh, de preferință deleucocitate, iar, pentru pacienții candidați la transplantul de celule sușă hematopoietice, se preferă produsele deleucocitate, iradiate și negative pentru CMV. Se va evita transfuzarea cu produse de la donatori familiali (risc de imunizare la antigene familiale ce poate afecta allogrefa de la donator înrudit).
Terapia chelatoare de fier
Deși terapiile specifice administrate acestor pacienți pot reduce necesarul transfuzional, o parte dintre pacienți nu vor răspunde la aceste terapii, astfel încât necesarul transfuzional se menține, antrenând, în timp, încărcarea organismului cu fier, cu toate consecințele sale. Creșterea fierului nelegat de transferină, generat atunci când fierul plasmatic depășește capacitatea de legare a transferinei, se combină cu oxigenul pentru a forma grupe hidroxil și radicali de oxigen. Aceste elemente toxice antrenează peroxidarea lipidelor și alterarea membranară, alterarea proteinelor, ADN și a organelor (ficat, cord, glande endocrine).
Mai mult, dependența de transfuzii și, respectiv, încărcarea cu fier care rezultă reprezintă factori de prognostic independenți la pacienții cu SMD.
Astfel, terapia eficientă a acestei sideroze transfuzionale la pacienții cu SMD este foarte importantă. Terapia chelatorie se realizează cu ajutorul Desferoxaminei (DFO). Aspecte practice:– terapia chelatoare de fier în SMD este indicată la pacienții care au primit, deja, 20-30 unități de concentrat eritrocitar și la care se așteaptă administrarea de transfuzii ulterioare, pacienți la care feritina serică depășește 1.000 mcg/l, speranța de viață depășește un an și care au un IPSS scăzut sau intermediar-1– tratamentul cu DFO se administrează, în general, în doze de 20–40 mg/kg administrat s.c. pe un interval de 12 ore zilnic, pe timpul nopții, 5-7 zile/săptămână. O formă alternativă de administrare este cea a unui bolus de 1-2 g, administrat subcutanat de două ori/zi.– monitorizarea nivelului seric al feritinei poate fi util pentru supravegherea tratamentului -> se recomandă scăderea nivelului feritinemiei sub 1.000 mcg/l. Dacă concentrația de feritină scade sub 2.000 mcg/l, doza de DFO trebuie redusă și nu trebuie să depășească 25 mg/kg.– tratamentul cu vitamina C 100–200 mg/zi trebuie demarat după o lună de tratament cu DFO. Vitamina C trebuie luată după instalarea perfuziei.– datorită timpului de înjumătățire scurt al DFO, administrarea în bolus i.v. nu este utilă în supraîncărcările marțiale cronice.– efectele adverse cele mai frecvente sunt: reacții locale, anomalii oculare și auditive, reacții alergice. Se recomandă realizarea unei audiometrii și examen oftalmologic înainte de începerea tratamentului DFO. Examenul audiometric și oftalmologic trebuie repetat cel puțin anual.– pentru pacienții cu necesar transfuzional cronic, trebuie monitorizate nivelul feritinemiei și funcțiile cardiacă, hepatică, pancreatică.
Datorită dificultăților logistice de administrare a DFO și complianței scăzute a pacienților la acest tratament, cercetările au condus la crearea a două forme cu administrare orală - Deferiprone și Deferasirox.
Deferasirox se administrează în doze de 20-30 mg/kg/zi per os, cu necesitatea de a urmări funcția hepatică și renală. Reacții adverse mai frecvente: diaree, grețuri, vărsături.
Terapia cu factori de creștere
Eritropoietina (Epo) și G-CSF promovează creșterea și diferențierea progenitorilor hematopoietici, dar sunt și puternici inhibitori ai apoptozei. Epo poate ameliora nivelul Hb și poate reduce sau elimina necesarul transfuzional la aproximativ 20–25% din pacienții neselectați cu SMD cu risc scăzut (SSPI), cu o rată mai mare a răspunsurilor în AR decât în ARS. Câteva studii au arătat că adăugarea de doze scăzute de G-CSF acționeaza sinergic, stimulând rata răspunsurilor eritroide, în special la pacienții cu ARS (FAB). Acest fapt poate reflecta capacitatea G-CSF de a inhiba puternic eliberarea citocromului C și inhibarea apoptozei secundare în eritroblaștii ARS.
Răspunsul la tratamentul cu Epo+G-CSF poate fi previzionat combinând informații despre necesarul transfuzional pre-terapeutic ( 2 unități/lună) și nivelul seric al Epo ( 500 U/L). Valoarea predictivă a unui astfel de model a fost recent validată și, astfel, s-a concluzionat că pacienții cu doi factori nefavorabili, necesar transfuzional crescut și nivel crescut al Epo au o probabilitate scăzută de a răspunde la tratament.
Aspecte practice:– la pacienții cu AR și cu AREB (care nu au indicație de chimioterapie/transplant de celule stem), care sunt simptomatici, cu necesar transfuzional absent sau scăzut (• pentru non-responderi, se va recurge fie la asocierea de G-CSF zilnic, fie la dublarea dozei de EPO, sau la ambele variante, pentru încă 6 săptămâni. Doza de G-CSF trebuie crescută săptămânal de la 75 mcg, la 150 mcg, apoi la 300 mcg, pentru a menține GA între 6 și 10.000/mmc.
• pentru pacienții care răspund la tratament, odată ce răspunsul maxim a fost atins, G-CSF poate fi redus la trei administrări săptămânale, iar EPO la 5, apoi 4, apoi 3 administrări săptămânale, la 4 săptămâni interval, până se ajunge la doza minimă eficientă.– pentru pacienții cu ARS, cu anemie simptomatică și nivel bazal al EPO serice – avantajul EPO față de transfuzii este că evită fluctuațiile care pot apărea în cazul transfuziilor– deși majoritatea pacienților cu SMD au un aport crescut de fier, datorită transfuziilor anterioare sau absorbției intestinale crescute, un procentaj de pacienți pot avea deficit marțial. Este, astfel, important de a verifica depozitele de fier la diagnostic (examen medular), iar, dacă depozitele sunt inadecvate, se recomandă suplimentarea fierului; altfel, se alterează răspunsul la EPO.– deoarece răspunsul la EPO este întârziat, tratamentul trebuie continuat cel puțin 8 săptămâni înainte de a afirma eșecul terapeutic. Deși este eficace, tratamentul rămâne costisitor.
Tratamentul trombocitopeniei
Trombocitopenia este mai puțin frecventă decât anemia la pacienții mielodisplazici. Pacienții aflați în stadii mai avansate pot asocia trombocitopenie cronică severă, antrenând sângerări la nivelul mucoaselor. În anumite cazuri, trombocitopenia poate duce la sângerări cu risc vital, în SNC sau gastro-intestinale.
Aspecte practice:– la pacienții cu trombocitopenie severă, manifestă clinic, se va recurge la terapia de substituție cu concentrat plachetar– ca și în cazul transfuziilor eritrocitare, trombocitele trebuie deleucocitate și iradiate înainte de utilizare– se recomandă ca transfuziile să țină seama de manifestările clinice și nu de cifra trombocitară– la pacienții cu necesar transfuzional crescut, se impune utilizarea de produse monodonor, eventual fenotipate, pentru evitarea alloimunizărilor și reacțiilor de incompatibilitate cu ineficacitate transfuzională– utilizarea de agenți antifibrinolitici se indică la pacientul trombocitopenic care sângerează în ciuda transfuziilor.
Nu există nici un factor de creștere trombocitar cu utilitate clinică. Trombopoietina, hormonul homeostatic responsabil pentru menținerea cifrei trombocitare în limite normale, este crescut la pacienții cu SMD, astfel că răspunsul la doze farmacologice de proteină recombinantă pare improbabil. Studiile cu trombopoietină nativă și pegylata au fost un eșec.
Tratamentul neutropeniei și infecțiilor
La pacienții cu SMD, deficitul cantitativ și calitativ al liniei neutrofilice antrenează un risc infecțios crescut. Infecțiile constituie o cauză majoră de morbiditate și mortalitate la acești pacienți. Nu există suficiente date care să susțină utilizarea de rutină a transfuziilor profilactice cu granulocite și nici a antibioticelor, la pacienții cu SMD.
La pacienții neutropenici se impune introducerea antibioterapiei la apariția ascensiunilor termice, după efectuarea bilanțului bacteriologic. Se va recurge la antibioterapie asociată, cu spectru larg. Dacă perioada de neutropenie este prelungită, se poate recurge la factorii de creștere pentru scurtarea ei.
Utilizarea de G-CSF sau GM-CSF la pacienții cu SMD a determinat creșterea numărului de neutrofile în sângele periferic.
Aspecte practice:
Indicații:
• la pacienții cu neutropenie și cu episoade infecțioase repetitive, se pot utiliza singuri, fie în cursul episodelor infecțioase, pentru scurtarea duratei lor, fie în administrare continuă, în doze mici, pentru prevenirea infecțiilor în neutropenie
• după chimioterapia în doze mici sau intensivă, pentru reducerea perioadei de neutropenie post-terapeutică
• în asociere cu chimioterapie, pentru recrutarea de celulele clonale în vederea creșterii sensibilității la acțiunea citostaticelor
• pentru recrutarea de celule sușă circulante, în vederea autogrefei
• în perioada post allo- sau autogrefă, pentru scurtarea perioadei de aplazie.
Dozele utilizate sunt:– G-CSF: 5-10 mcg/kg/zi– GM-CSF: 100-200 mcg/mp/zi
Precauții:– utilizarea mai îndelungată se va face sub supravegherea procentului de blaști medulari– nu se va folosi ca medicație unică la cei cu blastoză medulară de peste 20%– nu se va folosi la cei cu SMD cu risc crescut (vezi riscul prognostic).b. Chimioterapiab.1. Chimioterapia în doze mici - a fost inițiată pornind de la un posibil efect «diferențiator». Au fost utilizate în acest sens:
• Citozin-arabinozidul (Ara-C/Cytosar) în doze reduce, cu scopul de a induce un proces de diferențiere normală pe clona patologică. Eficacitatea a fost limitată și pare a se datora mai degrabă unui efect citotoxic, decât unuia diferențiator. S-au utilizat diverse scheme: 3-10 mg/mp/12h, timp de 2-4 săptămâni, 25 mg/zi 5-10 zile, 50 mg/zi, 6 zile. Răspunsul apare doar la 30% din pacienți, în mare parte parțial și pe o durată medie de 12-18 luni. Evoluția nu pare să fi fost ameliorată. Acest tratament nu se recomandă decât stadiilor AREB, AREB-t, LMMC.
• Hidroxiureea a fost utilizată fără rezultate notabileb.2. Chimioterapia intensivă - de tip LAM are indicații limitate la pacienții cu SMD cu risc crescut. In particular, pacienții cu un cariotip nefavorabil obțin un număr scăzut de remisuni complete și de scurtă durată. Acest tratament pare a fi indicat la pacienții tineri (în general 10%, de preferat ca un pod spre allotransplant.
Regimurile sugerate cu eficacitate echivalentă redusă din analize restrospective sunt combinațiile între citarabina și idarubicină, fludarabină sau topotecan. Nu s-a observat nici o ameliorare a evoluției prin asocierea unui factor de crestere granulocitara (GM-CSF)/(G-CSF).
O comparare directă a acestor regimuri cu agenții hipometilanți a aratat o oarecare superioritate a agenților hipometilanți.c. Agenți modulatori ai micromediului medular
Lenalidomida - un analog 4-amino-glutarimid al Talidomidei, mai puternic decât aceasta, dar fără toxicitatea sa neurologică. Este activă în unele subgrupe de pacienți cu SMD, în special la cei cu deleții ale 5q31. Lenalidomida este folosită în tratamentul sindromului 5q-, în care poate produce răspuns hematologic și citogenetic. Lenalidomida se administrează oral în doze de 10 mg/zi timp de 21 zile/lună, cu o pauză de o săptămână. Doza poate fi modificată la pacienții cu toxicitate non-hematologică de gradul 3 sau hematologică de gradul 4. Terapia trebuie oprită până la rezolvarea toxicității și apoi reluată la 5 mg/zi. Dacă toxicitatea reapare, se poate administra în doze de 5 mg la 2 zile.d. Terapia epigenică (agenții hipometilanți)
Modularea epigenetică a funcției genice este un mecanism celular foarte puternic în procesul transcripțional. Barierele structurale în calea transcripției rezultă fie din suprametilarea ADN, fie din subacetilarea histonelor asociate ADN. Analogii pirimidinici hipometilanți ai ADN, 5-azacytidine și 5-aza-2-deoxycytidine (Decitabine) pot reduce hipermetilarea și induce re-exprimarea unor gene cheie supresoare de tumori, în SMD.
• 5-Azacytidina (Vidaza) - inhibitorul metil transferazei ADN (DMTI), este administrat în doze de 75 mg/mp/zi în sc x 7 zile/lună, timp de minim 4-6 cicluri. Majoritatea răspunsurilor apar între ciclurile 4 și 6. Acest tratament trebuie indicat la pacienții cu SMD cu formă progresivă sau cu risc relativ crescut.
• 5-Aza-2-deoxicitidina (decitabine) – doza administrată este de 20 mg/mp piv timp de 1 oră, timp de 5 zile/lună. Sunt necesare minim 3-4 cicluri pentru a evalua răspunsul.e. Terapia imunosupresivă
Pe baza datelor actuale, terapia imunosupresiva cu ATG (Globuline anti-timocitare) + 6 luni de ciclosporină trebuie recomandată la pacienții sub 60 ani, cu blaști medulari sub 5%, citogenetica normală și dependență transfuzionala care nu sunt candidați la tratament sau la care tratamentul cu cu factori de creștere a fost un eșec. Utilizarea ATG este recomandată în special la pacienții cu maduvă hipoplazică și prezența clonei HPNf. Grefa de celule sușă hematopoietice
Allogrefa
La acest moment, allogrefa este singura terapie cu potențial curativ pentru pacienții cu risc înalt. Obstacolul major este faptul că majoritatea pacienților au peste 70 ani. Comorbiditățile, vârsta, scorul IPSS și IPSS-R, examenul citogenetic, regimurile de condiționare și selecția donatorilor sunt factori prognostici pentru evoluția post-transplant și trebuie luați în discuție în decizia terapeutică.
Shaffer și colaboratorii au formulat un scor care poate fi utilizat pentru a determina prognosticul la pacienții cu SMD supuși unui allotransplant de celule stem de la donatori compatibili pentru MDS. În scor, următorilor factori de risc este alocat câte 1 punct:
• Blaști în sângele periferic > 3%
• Numărul de trombocite ≤ 50.000/mmc la transplant
• Status de performanță Karnofsky
• Scor de risc citogenetic rezervat și foarte rezervat
• Vârsta 30 - 49 de ani
În timp ce altor factori de risc sunt alocate câte 2:
• Cariotip monosomal
• Vârsta de peste 50 de ani
Creșterea scorului s-a dovedit predictivă pentru o rată crescută a recidivelor (P • Scăzut (punct 0-1): 71%
• Intermediar (2-3 puncte): 49%
• Mare (4-5 puncte): 41%
• Foarte mare (≥ 6 puncte): 25%
Lindsley și colaboratorii au raportat că prezența mutațiilor genetice specifice poate poate fi predictivă pentru evoluția post-allotransplant la pacienții cu SMD:
• Mutațiile TP53 au fost asociate cu supraviețuirea mai scurtă și cu un timp mai scurt pentru a recidiva.
• Mutații ale căii RAS (la pacienții cu vârsta de 40 de ani sau mai mari care nu aveau mutații TP53) au fost asociate cu supraviețuirea mai scurtă, din cauza unui risc ridicat de recidivă; cu toate acestea, riscul crescut de recidivă a fost evident numai la pacienții care au primit condiționare de intensitate redusă.
• Mutațiile JAK2 au fost asociate cu supraviețuirea mai scurtă din cauza unui risc ridicat de deces fără recidivă.
Toți pacienții diagnosticați cu SMD cu risc înalt cu vârste
Autogrefa
A fost mai puțin studiată, datorită riscului potențial de contaminare a grefonului cu celule sușă hematopoietice clonale patologice, chiar și la pacienții cu «remisiune completă» post-chimioterapie. Totuși, diferite studii susțin existența de celule hematopoietice policlonale normale, reziduale, care pot fi recoltate și autogrefate.
Se aplică, în general, doar după obținerea remisiunii post-terapeutice. Regimurile de condiționare sunt variabile. Se pot utiliza celule sușă medulare sau recoltate din sângele periferic, prin citafereză, fie în fază stabilă, fie după chimioterapie asociată cu un factor de creștere.4. STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Până la ora actuală, nu există nici un consens clar în ceea ce privește strategia terapeutică de adoptat în SMD. Nici unul din mijloacele terapeutice utilizate nu s-au dovedit capabile să amelioreze hematopoieza ineficace și, deci, evoluția și prognosticul bolii. La ora actuală, singurul tratament cu potențial curativ este allogrefa medulară, dar aceasta este aplicabilă doar la un număr redus de pacienți. Astfel, principala atitudine terapeutică la acești pacienți rămâne tratamentul de susținere.
Ghidurile de management al SMD au fost formulate de:
• National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
• European LeukemiaNet (ELN)
• European Society of Medical Oncology (ESMO)
Pentru pacienții cu SMD cu prognostic favorabil este adesea posibil de a avea o perioadă de supraveghere fără utilizarea unei terapii specifice („watch and wait”). Atunci când este posibil, aceasta atitudine va fi adoptată și la pacienții cu forme mai avansate de boală pentru a atinge o fază de stabilitate a bolii și a evalua necesitatea unei anumite terapii.a. Terapia pacienților cu risc scazut
Pacienții incluși în functie de prognostic:
• IPSS: Scăzut /Intermediar-1
• IPSS-R: Foarte scăzut/Scăzut/Intermediar
• WPSS: Foarte scăzut/Scăzut/Intermediar
Având în vedere algoritmul opțiunilor terapeutice pentru pacienții cu risc scăzut cu citopenii semnificative clinic, s-a recomandat stratificarea acestor pacienți în câteva grupe.
Pacienții cu SSIP scăzut - chimioterapia intensivă sau transplantul de CSH nu sunt recomandate de regulă.
Pacienții cu SSIP Intermediar-1 – toți pacienții • Dacă sunt eligibili și au un donator disponibil, se recomandă ca– toți pacienții – pacienții între 50 și 65 ani să fie orientați spre grefa cu condiționare non-mieloablativă.
• Pacienții fără donator familial disponibil, dar cu donator neînrudit trebuie recomandați pentru grefa mieloablativă ( 40 ani), deși mortalitatea legată de grefă în aceste situații rămâne ridicată. Chimioterapia intensivă citoreductoare înainte de grefă nu este recomandată pentru acest grup.
• Pacienții > 65 ani sau – Pacienții cu del(5q-) izolată, făra del(17p) sau mutații in TP53 trebuie să primească Lenalidomidă. Doza administrată este de 10 mg/zi timp de 21 zile/lună, cu o pauză de o săptămână.– Pacienții cu anemie simptomatică și un nivel seric al Epo () Nivelul țintă de Hb 120 g/l
() Faza de inducție
() Eritropoietina alfa: se începe cu doze de 30.000 U/săpt (doza inițială se reduce la cei cu funcție renală alterată). În caz de absența raspunsului la 8 săptămâni se crește doza la 30.000 U x 2/săpt. Nu se recomandă doze mai mari de 60.000 U/săpt.
() Darbepoietina: 300 μg/14 zile sau 150 μg/sapt (doza inițială se reduce la cei cu funcție renală alterată). În caz de absență răspuns la 8 săpt se crește doza la 300 μg/săpt.
() G-CSF: se asociază dacă nu apare răspuns la 8 săptămâni de doza complete de EPO sau Darbepoietina. Se începe cu 300 μg (sau echivalent) săptămânal. Doza maximă 300 μg x 3/săpt.
() pacienții non-responderi trebuie dirijați spre studii clinice cu Azacitidină, Decitabină sau alte preparate investigaționale– Pacienții anemici cu un nivel seric al Epo > 500 trebuie evaluați pentru prezența HLA-DR15.
() dacă este pozitiv, trebuie orientați spre terapie imunosupresoare cu GAT +/- Cyclosporină sau numai Cyclosporină -> non-responderii trebuie orientați spre terapia cu Azacitidină, Decitabină sau alte studii clinice
() pacienții cu Epo > 500 care sunt HLA-DR15- trebuie orientați spre terapia cu Azacitidină, Decitabină sau alte studii clinice– Pacienții cu alte citopenii severe, în special trombocitopenie manifestă, trebuie orientați spre terapia cu Azacitidină sau Decitabină. Acești pacienți, dacă nu răspund, vor fi orientați spre terapia cu GAT.
Se recomandă monitorizarea atentă pentru progresia bolii și luarea în considerare a dorințelor pacientului în ceea ce privește terapia.b. Tratamentul pacienților cu risc crescut
Pacienți incluși în funcție de prognostic
• IPSS: Intermediar-2, Înalt
• IPSS-R: Intermediar/Înalt/Foarte înalt
• WPSS: Inalt / Foarte inalt
Tratamentul pacienților cu risc crescut este dependent de faptul că pacientul este sau nu candidat la tratament intensiv (eg, grefă allogenă de CSH sau chimioterapie intensivă). Parametrii clinici care se iau în discuție pentru evaluarea acestei posibilități sunt vârsta pacientului, status-ul performant, prezența sau absența unor comorbidități majore, preferințele pacientului, disponibilitățile furnizorului de sănătate.
Terapia de susținere va fi administrată tuturor pacienților.
• toți pacienții
Allotransplantul de celule stem:
Algoritm decizional
• La diagnostic, întotdeauna se va lua în considerare dacă pacientul este candidat pentru allotransplant. Nu este indicat să se întârzie decizia până la progresia bolii.
• La pacienții tineri se va lua în considerare posibilitatea unor boli familiale pre-existente (anemia Fanconi, …) cu implicații asupra alegerii regimului de condiționare.
• Înainte de luarea deciziei de transplant pacientul trebuie informat asupra beneficiilor și riscurilor unui allotransplant.
• Evaluarea pacientului din punct de vedere al comorbidităților.
• După luarea deciziei se va proceda la tiparea HLA a pacientului și familiei.
• În absența unui donator familial se va căuta donator neînrudit.
• Surse alternative de donare (cordon ombilical, donator haploidentic) vor fi luate în considerare în funcție de vârstă, comorbidități…
• Toate procedurile legate de transplant (conditionare, imunosupresie si tratamentul suportiv) trebuie aplicate conform ghidurilor locale.
• pacienții > 65 ani, ca și acei – kariotip, vârstă, status performant, durată a bolii anterioară terapiei - răspund cel mai bine la chimioterapie intensivă de tip LAM.– Pentru pacienții care sunt eligibili pentru transplant dar nu au donator compatibil sau la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant, au risc crescut dar au factori de prognostic bun pentru obținerea unei remisiuni complete (LDH seic normal, GA – Pentru pacienții care nu au indicație/toleranță pentru chimioterapie intensivă se recomandă:
() Azacitidina 75 mg/mp sc zilele 1-7 cu repetare la fiecare 28 zile.
() Tratamentul se continuă până când apar semen de progresie. Ameliorarea nu apare înainte de 2 cicluri.
() Mielosupresia apare în primele cicluri și nu trebuie să ducă la oprirea tratamentului.
() Evaluarea răspunsului (medulară) se va face după 6 cicluri în absența semnelor clare de progresie.
-----
SINDROAME MIELODISPLAZICE
I. INTRODUCERE
Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt boli clonale ale celulelor stem (sușe) hematopoietice, survenind predominant la persoanele vârstnice, caracterizate prin hematopoieză ineficace, determinând citopenii variabile în sângele periferic, care contrastează cu o măduvă hematopoietică normo- sau hipercelulară. Se însoțesc cu un risc crescut de transformare în leucemii acute. Asocierea unei "proliferări" și a unei "morți" celulare anormale caracterizează SMD ca una dintre bolile hematologice cel mai dificil de tratat.II. EPIDEMIOLOGIE
Acest tip de patologie survine, de obicei, la persoanele vârstnice, cu o mediană de vârstă între 60 și 75 de ani, doar 8-10% din adulții cu SMD având vârste sub 50 ani. Apariția lor la copii nu este excepțională. O bună parte din cazurile la copii sunt familiale, majoritatea asociind o monosomie 7. Creșterea incidenței SMD în raport cu vârsta este, probabil, datorată alterărilor ADN acumulate în timp, depleției naturale a celulelor stem și/sau expunerii cumulate a măduvei hematopoietice la factorii toxici de mediu.
În ultimii 20 ani, s-a înregistrat o creștere a incidenței bolii. Ea este evaluată la 3-15 cazuri/100.000 persoane /an, la persoanele între 50-70 ani, și de 15-50 cazuri noi/100.000 persoane/an, la persoanele de peste 70 ani. Totuși, nu se poate afirma dacă această creștere (de aproximativ 50%) a incidenței este reală sau se datorează mai degrabă creșterii conștientizării acestui diagnostic. Înainte de definirea corectă a bolii, multe cazuri de SMD erau etichetate ca aplazii medulare sau leucemii acute.III. ETIOPATOGENIE
În marea majoritate a cazurilor, etiologia bolii rămâne necunoscută (SMD «de novo»), dar, în aproximativ 15- 20% din cazuri, boala apare ca urmare a expunerii la unele toxice medicamentoase sau industriale sau survine în contextul unor anomalii constituționale la copii (SMD «secundare»).
• Tratamentul antineoplazic. Aproximativ 80% dintre cazurile de leucemie acută mieloblastică care survin după tratamentul citostatic al diferitelor neoplazii sunt precedate de o fază de SMD. Cel mai adesea, sunt implicați agenții alkilanți.
• Agenții chimici din mediu sau profesionali. Expunerea la benzen și derivați, insecticide, pesticide.
• Bolile constituționale la copil. Anemia Fanconi, sindromul Down, sindromul Schwachman-Diamond, neurofibromatoză. Se asociază frecvent monosomia 7.
Mielodisplazia, în esența sa, reprezintă rezultatul unei transformări patologice a unei celulei stem mieloide normale. Trecerea de la celula stem mieloidă normală la cea displazică are loc în urma unor evenimente transformatoare succesive, care conferă celulei rezultante o capacitate proliferativă crescută. Proliferarea este monoclonală. Procesul de transformare este reglat de mutații genice. Rezultatul final al transformării este o hematopoieză clonală, dar ineficientă prin existenta unei apoptoze crescute.
Alterarea funcției celulare este un alt element definitoriu al mielodisplaziei1.
Studiile de citogenetică au evidențiat anomalii cromozomiale structurale și numerice, al căror studiu ar putea lămuri mecanismul patogenic.IV. DIAGNOSTIC
Diagnosticul sindroamelor mielodisplazice poate fi deosebit de dificil, având în vedere heterogenitatea acestora. Diagnosticul de SMD poate fi pus doar după o examinare amănunțită a frotiului din sângele periferic, a mielogramei și, eventual, a biopsiei osoase. Diagnosticul se stabilește pe o combinație de trăsături displazice, și nu doar pe una, solitară. De obicei, diagnosticul este de excludere, impunând infirmarea unei carențe de vitamina B12 sau folați, expunerea la metale grele, tratamentul citostatic în antecedentele recente, procesul inflamator în evoluție, inclusiv infecția HIV sau o hepatopatie cronică.1. CLINICA
• Boala nu prezintă simptome sau semne clinice specifice, ele datorându-se, în special, citopeniilor.
• În momentul diagnosticului, aproximativ jumătate din pacienți sunt asimptomatici. Atenția asupra dignosticului este atrasă de hemograma realizată de rutină sau pentru o altă suferință sau de manifestări de tip general, ca inapetența și scăderea în greutate.
• Hematopoieza ineficace progresivă duce la citopenii periferice în asocieri și severități variabile. Aceste citopenii pot deveni simptomatice.– sindrom anemic progresiv, cu astenie, fatigabilitate, dispnee de efort cu instalare insidioasă, ce poate duce la confuzia cu o afecțiune pulmonară sau cardiacă, în special la vârstnici.– sindrom infecțios (30%) manifestat prin infecții recurente, cu diferite localizări. Infecțiile survin în contextul neutropeniei și afectării funcției neutrofilelor.– sindrom hemoragipar (datorita trombopeniei) cu purpură peteșială și echimotică, sângerări gingivale, hematoame la traumatisme minore. În rare cazuri, hemoragiile pot fi severe - gastrointestinale, urinare, retiniene și chiar în SNC.
• Splenomegalia este găsită în 10-20% din cazuri, mai frecventă fiind în cazurile de leucemie mielomonocitară cronică. Splenomegalia este, în general, de gradul I. Hepatomegalia este prezentă la 5-25% din pacienți, iar adenopatiile doar la 5-15% din cazuri.2. EXPLORĂRI PARACLINICE
Abordul diagnostic la pacienții cu suspiciunea de SMD include o hemogramă completă cu examinarea frotiului de sânge periferic, și examenul medular cu studii citogenetice. Se asociază examenul citogenetic pentru depistarea anomaliilor dobandite și face teste moleculare pentru predispoziții ereditare pentru neoplazii hematologice, mai ales la pacienții tineri.
Rezultatele acestor investigații sunt necesare pentru stadializarea bolii, element important pentru evaluarea prognosticului la caz și stabilirea strategiei terapeutice.
|
CATEGORIA DE TESTE |
TESTUL SPECIFIC |
|
Hematologie |
• Hemograma completă • Formula leucocitară • Numaratoarea de reticulocite • Fxamenul frotiului de sânge periferic |
|
Biochimie |
• Folatii serici / folatul eritrocitar • Cobalamina • Fierul seric./ feritina/ capacitatea totală de legare a fierului • Lactat dehidrogenaza • Bilirubina • Haptoglobina • Testul Coombs direct • Proteina C-reactiva • Alanin transaminaza / Aspartat transaminaza / Fosfataza alcalină • Acidul uric • Ureea / Creatinina • Proteinemia / Electrofireza proteinelor serice • β2-microglobulina • Teste fucție tiroidiană • FJectroforcza hemoglobinei |
|
Virologie |
• Anti-HIV • Anti-parvovirus Bl9 (SMD hipoplazic) • Test Virus Cytomegalic • Antigen HBs, Anticorp anti HCV |
|
Altele |
• Clona Hemoglobinurie paroxistică nocturnă • Teste genetice specific la pacienții cu suspiciunea de insuficiență medulară moștenită |
|
TEHNICA DIAGNOSTICA |
VALOAREA DIAGNOSTICA |
PRIORITATEA |
|
Frotiu de sânge periferic |
• Evaluarea displazia celulare • Numărătoare de blaști |
Obligatoriu |
|
Asprat medular |
• Evaluare displaziei în una sau mai multe linii hematopoitic^4 • Numărătoarea de blaști • Numărătoarea de sideroblastic inelari |
Obligatoriu |
|
Biopsie osteomedulară |
• Evaluarea celulularității, cel CD34+, și fibroza |
Obligatoriu |
|
Examen citogenetic |
• Detectarea de anomalii cromozomiale clonale dobândite care pot permite stabilirea diagnosticului și evaluarea prognosticului |
Obligatoriu |
|
FISH |
• Detectarea de anomalii cromozomiale țintite în nuclei aflați în interfaza după repetate eșecuri ale tehnicii citogenetice clasice |
Recomandat |
|
Citometria în flux imunofenotipare* |
• Detectarea de anomalii în precursorii eritrocitari, mieloizi, garnulocite mature… |
Recomandat |
|
SNP array |
• Detectarea de anomalii cromozomiale |
Sugerat |
|
Analiza mutațională a genelor candidate |
• Detectarea de mutații somatice care pot stabili diagnosticul și evaluarea prognostic |
Sugerat |
Majoritatea pacienților cu SMD au citopenii în sângele periferic, în special anemie cu sau fără alte citopenii. Chiar dacă valorile hemogramei sunt doar ușor modificate, controalele repetate sunt recomandate.– Seria eritrocitară. Anemia este prezentă la 80% din pacienți. Anemia este normo sau macrocitară, iar, la cei cu anemie sideroblastică, poate fi și microcitară.– Seria leucocitară. Leucopenia este prezentă la 25-30% din cazuri, dar procentajul variază cu subtipul de SMD, mergând astfel până la 80% din pacienții cu AREB-t.– Linia trombocitară. Tabloul hematologic asociază relativ frecvent o trombocitopenie variind între 40% la cei cu anemie sideroblastică și 65% la ceilalți. Se pot asocia anomalii morfologice și funcționale.
Pancitopenia este prezentă la 35% din cazuri.b) Examenul morfologic
Diagnosticul de SMD implică prezența unei displazii pe toate cele trei linii celulare medulare, dată fiind expansiunea monoclonală a unei celule sușă multipotente, ceea ce duce la o afectare a procesului de diferențiere și maturare, având drept consecință citopenia periferică. Ca atare, fiecare linie prezintă trăsături displazice evidențiabile la examenul în microscopia optică. De obicei, măduva este normo sau hiperplazică, cu excepția unei variante cu hipoplazie medulară. Anomaliile calitative sunt acelea care predomină și nu acelea cantitative.
Tabel
|
CARACTERELE DISPLAZICE ÎN SMD | ||
|
Mielodisplazia |
Măduva osoasă |
Sângele periferic |
|
DISERITROPOIEZA |
Multinuclearitate Fragmente nucleare. Aspecte megaloblastoide. Anomalii citoplasmatice. Sideroblaști în coroană. Hipercelularitate |
Anizocitoză Poikilocitoză Macrocitoză Elemente nucleate |
|
DISGRANULOPOIEZA |
Anomalii nucleare Hipolobulare Bastoane nucleare Nuclei în inel Hipogranulație |
Anomalii nucleare (aceleași) Hipogranulație |
|
DISMEGAKARIOPOIEZA |
Micromegakariocit Forme gigante mononucleare Nuclei multipli mici Număr scăzut |
Trombocite mari hipo- sau hipergranulare |
Pentru diagnosticul SMD și definirea subtipului, este foarte important să se determine procentajul de blaști din sângele periferic și măduva osoasă. Acesta reprezintă un factor important de prognostic în ceea ce privește supraviețuirea și riscul de evoluție spre o leucemie acută. Astfel, prognosticul poate fi stratificat pe trei nivele, în funcție de acest procentaj: sub 5%, între 5 și 20% și între 20 și 30%.
Din punct de vedere morfologic, au fost descrise trei tipuri de blaști.– Tipul I sunt celule asemănătoare cu promielocitele, dar au un nucleu cu cromatina foarte laxă, cu unul, mai frecvent doi-trei nucleoli, și o citoplasmă ușor basofilă, fără zona Golgi. Granulațiile, ca și corpii Auer, sunt întotdeauna absente.– Tipul II – blaștii au câteva granulații azurofile prezente și un raport nucleo-citoplasmatic mai mic.– Tipul III de blaști au peste 20 de granulații azurofile.c) Biopsia osoasă
Rolul biopsiei osoase este important în evaluarea:
• celularitatea medulară - mai bine apreciată prin examenul histologic decât prin cel citologic;
• modificarea arhitectonicii medulare - localizare anormală a precursorilor imaturi sau ALIP (abnormal localization of immature precursors). Deși ALIP nu este patognomonică, poate fi utilă pentru dignostic;
• diagnosticarea formelor hipocelulare (10-15% din cazurile de novo, mai frecvente printre cele post- terapeutice), la care sărăcia celulară la nivelul mielogramei poate pune probleme în recunoașterea semnelor de dismielopoieză.
• formele cu fibroză medulară reticulinică importantă (fibroza poate determina puncții medulare albe). Prezența fibrozei este considerată ca un factor de prognostic negativ.d) Diagnosticul imunofenotipic
Mai multe studii au demonstrat că citometria de flux poate fi utilă în diagnosticul sindroamelor mielodisplazice.
• Imunofenotiparea aspiratului medular poate identifica o proporție crescută de celule eritroide și mieloide imature la pacienții cu SMD.
• A fost identificată, de asemenea, exista o corelație între imunofenotiparea prin citometrie în flux multiparametrică și scorul de prognostic internațional și gradul displaziei morfologice.
• Citometria în flux poate fi folosită pentru diagnosticul diferențial cu hemoglobinuria paroxistică nocturnă sau cu leucemia cu limfocite mari granulare.
Deși această tehnică poate fi folosită ca adjuvant în diagnosticul și stadializarea SMD, imunofenotiparea nu este folosită de rutină în diagnosticul sindroamelor mielodisplazice.e) Examen citogenetic
În SMD, anomaliile cromozomiale clonale pot fi evidențiate la 30% până la >80% dintre pacienți, în funcție de subtip sau dacă boala este de novo sau indusă de chimio- sau radioterapie. În restul de 20%–70% dintre pacienți cu un cariotip normal, se evidențiază tot mai multe alterări precum mutații punctuale, micro-deleții, micro-amplificări, modificări epigenetice, pierderi de informații genetice. Cariotipul are cea mai înaltă valoare prognostică dintre toți parametri din IPSS-R.
Tabel Anomaliile de cariotip în SMD
|
ANOMALII |
INCIDENȚA APROXIMATIVĂ (%) |
|
|
SMD de novo |
SMD secundare |
|
|
Deleții parțiale |
|
|
|
Del 5q |
20 |
20 |
|
Del 20q |
3-4 |
|
|
Del 7q |
1-2 |
10 |
|
Del 11q |
2-3 |
|
|
Del 12p |
1-2 |
3-4 |
|
Pierderi cromozomiale |
|
|
|
Monozomie 7 |
10-15 |
50 |
|
Pierdere crs Y |
3-4 |
10 |
|
Monozomie 17 |
3 |
5-7 |
|
Cromozomi în plus |
|
|
|
Trisomie 8 |
10-15 |
10 |
|
Trisomie 11 |
3 |
1 |
|
Trisomie 21 |
2 |
1 |
|
Translocații |
|
|
|
t(3;3)(q21;q26) |
1-2 |
3 |
|
t(1;7)(p11;p11) |
|
4-5 |
|
t(5;17)(q11;p11) |
1-2 |
4-5 |
|
t(7;17)(q11;p11) |
1-2 |
2 |
|
Anomalii crs complexe |
15-20 |
50 |
|
(peste 3 anomalii) |
|
|
Analiza cromozomială se realizează pe celule în metafază. Vor fi analizate 20-25 de metafaze pentru a nu omite clonele mici care sunt relative frecvente, mai ales în formele cu risc scăzut. O clonă anormală este definită de cel puțin două metafaze cu aceeași anomalii sau cel putin trei metafaze cu pierderea aceluiași cromozom. Anomaliile complexe sunt definite prin prezenta a trei sau mai multe anomalii independente în cel puțin două metafaze.
Tabel - Anomalii eromosomiale asociate cu sub tip urile SMD
|
SUBTIP SMD |
FRECVENȚA |
ANOMALII CROMOSOMIALE |
|
AR |
25% |
del(5q), del(20q), –Y, –7, +8 |
|
ARSI |
10% |
del(5q),del(20q),–Y,–7,+8, idic(X)(q13) |
|
Citopenie refractară cu displazie multiliară |
50% |
del(5q), –7, +8 |
|
Citopenie refractară cu displazie multiliară și sideroblaști în inel |
50% 50% |
del(5q), –7, +8 del(5q), –7, +8, del(20q) |
|
AREB-1 |
50-75% |
del(5q),–7,+8,–17p,del(11q),t(11q23),–13, del(13q) |
|
AREB-2 |
|
Del(5q) |
|
SMD 5q- |
100% |
|
Forme particulare:
• Del 5q - este cea mai frecventă anomalie, izolată în jumătate din cazuri, combinată cu alte anomalii în restul cazurilor. A fost descris un sindrom specific cu predominanță feminină, manifestat prin anemie refractară (AR) în 75% din cazuri, cu anemie macrocitară, eritroblastopenie, megakariocite hipolobulate, trombocitoză și necesar transfuzional crescut, dar cu evoluție rară spre LA. Tratamentul imunomodulator cu Lenalidomida s-a dovedit extrem de eficient în aceste cazuri.
• Del 17p - reprezintă 6% din cazuri, mai frecvent printre cele secundare. Cuprinde monosomiile 17 și translocațiile 17p cu cromozomii 5 sau 7. Asociază exces de blaști în măduvă. Asociază o disgranulopoieză specifică, cu nucleu hipolobulat pseudo-Pelger-Huet și vacuole citoplasmatice și mutații ale p53. Inactivarea p53 are rol în progresia bolii și justifică răspunsul terapeutic slab.
• Rearanjament 12p - prezent în 10 % din LMMC și 5 % din AREB și AREB-t
• Monosomia 7 - este a doua anomalie ca frecvență la bolnavii adulți și pe primul loc la copii. A fost descris un sindrom care apare predominant la băieți sub 4-5 ani cu splenomegalie, leucocitoză, monocitoză, trombocitopenie și prognostic rezervat.f) Biologie moleculară
În cazurile în care diagnosticul de SMD este incert, mai ales în cazurile de ICUS sau IDUS cu un cariotip normal, analiza mutațiilor somatice și cea prin citometrie în flux a celulelor medulare poate fi utilă la stabilirea diagnosticului. Mutațiile dobândite pot demonstra boala clonală, desi procedura este utilizată într-un numar redus de centre.
Tabel - Cele mai frecvente nu tatii somatice observate în SMD (alte mutații sunt evidențiate în
FUNCTIA GENEI
GENA
FRECVENTA MUTATIEI
Factori de reglare epigenetica si de remodelare cromatiniala
TET 2
15%–25%
ASXL1
10%–20%
DNMT3a
10%
IDH1/2
5%–10%
Factori de Pre-mRNA si splicing
SF3B1
15%–30%
SRSF2
10%–15%
U2AF1
5%–10%
Factori de transcriptie
RUNX 1
10%–15%
TP 53
5%–10%
Molecule de semnalizare^a
N RAS/K RAS
10%
În general, diagnosticul SMD tipice nu pune probleme. Acesta se realizează pe baza anamnezei și mai ales a aspectului citologic al sângelui periferic și măduvei.
Se poate impune realizarea diagnosticului diferențial cu anemia aplastică sau alte cazuri de hematopoieză prin hipoplazie medulară, mai ales în formele de SMD hipoplazice. Nu trebuie uitate dozările de vitamina B12 și acid folic, pentru a exclude aceste deficiențe.
Alte situații care trebuie avute în vedere:– modificările medulare similare cu cele din SMD, modificări induse de tratamente cu cloramfenicol, tuberculostatice, penicilamină, consum de alcool, intoxicații cu plumb, benzen– modificările medulare în contextul asocierii unor neoplazii sau boli ca insuficiența hepatică, renală, colagenoze– modificări medulare la cei infectați cu HIV
Pentru cazurile de LMMC, se impune diferențierea de sindroamele mieloproliferative, ca leucemia granulocitară sau osteomielofibroza.
În concluzie, în scop diagnostic, la pacienții la care se suspectează un SMD. se recomandă următorul bilanț:
● Anamneză: expunere la chimioterapie/iradiere, istoric familial de SMD/LAM, simptome specifice anemiei, infecții recurente, sângerări, transfuzii în antecedente, medicație și comorbidități
● Examen clinic: paloare, infecții, echimoze, splenomegalie
● Hemogramă completă, cu frotiu de sânge periferic: anemie macro/normocitară +/- neutropenie +/- trombocitopenie +/- neutrofilie +/- monocitoză +/- trombocitoză
● Dozarea folaților eritrocitari, dozarea vitaminei B12 și folaților, dozarea Fe seric, a feritinei. LDH, bilirubinei, haptoglobinei, test Coombs, TGP, TGO, fosfataza alcalină, albumină, acid uric, dozarea eritropoietinei serice, electroforeza proteinelor serice, β2microglobulina
● Examen medular: mielogramă, biopsie medulară, examen citogenetic medular
● Excluderea de displazii secundare reactive: anemia megaloblastică, infecția HIV, alcooolismul, terapia citotoxică recentă, bolile intercurente severe
● Adițional:– tiparea HLA (A, B) - pentru cei cu necesar transfuzional trombocitar– tiparea HLA completă pentru candidații la allo-transplant– determinări virale - Ac anti-HIV, anti-Parvovirus B19 (SMD hipoplazic), Ac anti-CMV, Ag HBs, Ac anti-HCV– identificare a clonei HPN, HLA DR15 - la pacienții cu SMD cu risc scăzut fară sideroblaști– teste pentru muațiile Jak2 kinazei la pacienții cu SMD tip ARSI-t– excludere a talasemiei/hemoglobinopatiei
Aspecte practice.1. Examenul medular este necesar pentru confirmarea diagnosticului și pentru a asigura informații asupra prognosticului la caz– De câte ori este posibil, se recomandă examinarea a cel puțin 200 de celule medulare și 20 megakariocite– Modificările displazice trebuie să fie prezente în peste 10% din celulele medulare (Kouides Bennett, 1996)– O atenție deosebită trebuie să fie acordată prezenței de neutrofile cu modificări pseudo-pelger, sideroblaștilor inelari, micromegakariocitelor și creșterii blaștilor, deoarece aceste anomalii se corelează cel mai puternic cu prezența markerilor clonali în SMD și prezintă cea mai mică variație între observatori (Kuriyama et al, 1986; Ramos et al, 1999).– Evaluarea granularității neutrofilice este strict dependentă de colorarea optimă și este nepotrivit de a baza diagnosticul numai pe hipogranularitate, în absența altor trăsături displazice.2. Histologia medulară aduce informații complementare examenului mielogramei, astfel că biopsia trebuie realizată la toate cazurile în care diagnosticul este suspectat și se impune un examen medular.3. Identificarea unei anomalii citogenetice confirmă prezența unei boli clonale, ajutând la diferențierea între SMD și displazii secundare, reactive, având și o valoare prognostică. Analiza citogenetică trebuie realizată la toți pacienții la care examenul medular este indicat.V. CLASIFICAREA SMDa. CLASIFICARA FAB
Asociația de citologi franco-americano-britanică (FAB) a realizat, în 1982, o clasificare a SMD, clasificare cu semnificație clinico-evolutivă, prognostică și terapeutică (vezi tabel). Pentru definirea celor cinci subtipuri, s-au luat în considerare următoarele caracteristici: gradul de dismielopoieză, procentajul de blaști în sângele periferic și în măduvă, acela al sideroblaștilor în inel, numărul de monocite din sânge și măduvă, prezența corpusculilor Auer.
Tabel - Clasificarea FAB a SMD
|
TIP |
FRECV (%) |
BLAȘTI CIRC. (%) |
BLAȘTI M.O. (%) |
SDBL ÎN INEL |
CORP. AUER |
MONO CITE (/MM3) |
EVOL LAM (%) |
SUPRAV (LUNI) |
|
AR |
30 |
|
|
|
- |
|
12 |
48-60 |
|
ARS |
5-10 |
|
|
> 15 |
- |
|
8 |
50 |
|
AREB |
15-20 |
|
5-20 |
|
- |
|
44 |
11-15 |
|
AREB-t |
10 |
> 5 |
20-30 |
|
- /+ |
|
60 |
5-9 |
|
LMMC |
|
|
|
|
- |
> 1.000 |
14 |
20 |
AR=Anemia Refractară, ARS=Anemia refractară sideroblastică, AREB=Anemia refractară cu exces de blaști, AREB-t=Anemia refractară cu exces de blaști în transformare, LMMC=Leucemia mielo-monocitară cronică
Schema de clasificare FAB include LAM și SMD. În această clasificare, diagnosticul de LAM necesită prezența a peste 30% blaști medulari sau în sânge. Pacienții cu mai puțin de 30% mieloblaști sunt încadrați în grupul mielodisplaziei. Cu excepția ARS și LMMC, subgrupele de mielodisplazie sunt stratificate potrivit procentajului de blaști în sânge sau măduvă. Primele două categorii, AR și ARS, au mai puțin de 5% celule blastice, în timp ce pacienții cu AREB și AREBt au între 5% și 20% și respectiv 21% și 30% mieloblaști în măduva osoasă.
Clasificarea FAB a dus la o ameliorare a diagnosticului SMD, servind și ca un factor prognostic. Astfel, pacienții cu AR și cu ARS tind să aibă o durată de supraviețuire mai mare, cu o rată mai mică a progresiei spre LA decât cei din celelalte categorii. Totuși, există variații considerabile în interiorul grupurilor în ceea ce privește supraviețuirea și evoluția.b. CLASIFICAREA OMS
În 1999, Organizația Mondială a Sănătății a definit un nou sistem de clasificare a SMD care diferă de cel FAB. Particularitati :
• studiul genetic a fost identificat ca o tehnică importantă și independentă în diagnosticul și în evaluarea prognostică a SMD.
• anumite subtipuri (LMMC și AREB-t) au fost reclasificate, pentru a reflecta caracteristicile lor, - OMS a plasat LMMC împreună cu leucemia mielomonocitară juvenilă și leucemia granulocitară cronică într-un grup independent: sindroame mielodisplazice/ sindroame mieloproliferative (SMD/SMP).
• au fost create subtipuri noi: citopenie refractară cu displazie multiliniară (CRDM), SMD neclasificabil (SMD-n), sindromul 5q-, aspecte ce au fost ulterior încadrate în clasificarea OMS 2008.
Anomaliile morfologice displazice prezente in oricare din liniile celulare medulare, adesea nu se coreleaza cu citopenii corespunzatoare la pacientii cu SMD. Din acesta cauza, clasificarea OMS revizuita din 2016 aduce modificari :
• termeni precum « anemie refractara » sau « citopenie refractara » sunt înlocuiți cu « sindrom mielodisplazic » urmat de - diplazie unilineara versus displazie multilineara, sideroblaști în inel, exces de blaști sau prezența deleției 5q.
• criteriul de diagnostic al SMD cu sideroblaști în inel este dat de detecția mutațiilor în SF3B1,
• criteriul citogenetic pentru SMD cu del(5q) este modificat in sensul în care diagnosticul poate fi stabilit și dacă se asociază o anomalie suplimentară cu excepția monosomiei 7 sau del(7q).
Tabel - Clasificarea OMS 2016
|
Sindroamele mielodisplazice (SMD) |
|
SMD cu displazie unilineară |
|
SMD cu sideroblastic în inel (SMD-SI) SMD-SI și displazie unilineară SMD-SI și displazie multilineară |
|
SMD cu displazie multilineară |
|
SMD cu exces de blaști |
|
SMD cu del(5q) izolată |
|
SMD neclasificabile |
|
Entitate provizorie: Citopenie refractară a copilului |
Tabel - aspecte periferice medulare și citogenetice în SMD conform clasificării OMS 2016
|
Nume |
Linii celulare cu displazii |
Citopenii^a |
Sideroblaști în inel ca procent din elementele eritroide medulare |
Blaștii în SP și MO |
Anomalii cariotip prin evaluarea citogenetică standard |
|
SMD cu displazie unilineară (SMD-DU) |
1 |
1 sau 2 |
|
MO SP Fără corpi Auer |
Oricare, dacă nu îndeplinește toate criteriile pentru SMD cu del(5q) izolată |
|
SMD cu displazie multilineară (SMD DM) |
2 sau 3 |
1-3 |
|
MO SP Fără corpi Auer |
Oricare, dacă nu îndeplinește toate criteriile pentru SMD cu del(5q) izolată |
|
SMD cu sideroblaști în inel (SMD-SI) | |||||
|
SMD cu sideroblaști în inel cu displazie unilineară |
1 |
1 sau 2 |
≥15%/≥5%^b |
MO SP Fără corpi Auer |
Oricare, dacă nu îndeplinește toate criteriile pentru SMD cu del(5q) izolată |
|
SMD cu sideroblasti in inel cu displazie multilineară |
2 sau 3 |
1-3 |
≥15%/≥5%^b |
MO SP Fără corpi Auer |
Oricare, dacă nu îndeplinește toate criteriile pentru SMD cu del(5q) izolată |
|
SMD cu del(5q) izolată |
1-3 |
1-2 |
Nici unul sau oricâți |
MO SP Fără corpi Auer |
del(5q) izolată sau cu o anomalie suplimentară exceptând -7 sau del(7q) |
|
SND cu exces de blaști | |||||
|
SMD cu exces de blaști -1 |
0-3 |
1-3 |
Nici unul sau oricâți |
MO 5%-9% sau SP 2%-4%, Fără corpi Auer |
oricare |
|
SMD cu exces de blaști - 2 |
0-3 |
1-3 |
Nici unul sau oricâți |
MO 10%-19% sau SP 5%-19%, sau corpi Auer |
oricare |
|
SMD neclasificabile | |||||
|
- cu 1% blaști în sângele periferic |
1-3 |
1-3 |
Nici unul sau oricâți |
MO SP Fără corpi Auer |
oricare |
|
- cu displazi unilineară și pancitopenie |
1 |
3 |
Nici unul sau oricâți |
MO SP Fără corpi Auer |
oricare |
|
- bazat pe anomalie citogenetică definitorie pentru SMD |
0 |
1-3 |
|
MO SP Fără corpi Auer |
Anomalie definitorie pentru SMD^e |
|
Citopenia refractară a copilului |
1-3 |
1-3 |
Nici unul |
MO SP |
Nici una |
Evoluția naturală a SMD este extrem de variabilă, cu rate de supraviețuire variind de la câteva săptămâni la câțiva ani. Mediana supraviețurii globale este de 15–30 luni cu un risc de progresie la LAM de 25%–35% la 5 ani. Insuficiența medulară (infecțiii și hemoragii) este principala cauză de deces.
O strategie terapeutică adaptată la risc este esențială în SMD. Anomaliile citogenetice specifice, procentajul de blaști medulari și numărul și severitatea citopeniilor reprezintă principalii factori de prognostic în SMD. Sistemul de scor prognosic international (IPSS) și varianta recentă revizuită IPSS-R, (Tabel) se bazează pe aceste trei variabile. Aceste scoruri prognostice au fost validate pe serii externe, iar utilizarea lor este recomandată pentru predicția evoluției la caz și stabilirea planului terapeutic.
Tabel - Sistemul internațional de scor prognostic IPSS (scorul valoric al factorilor prognostici)
|
FACTOR DE RISC |
Valoare prognostică |
|||
|
Punctaj |
0 |
0.5-1.0 |
1.5-2.0 |
>/=2.5 |
|
Blaștii medulari (%) |
|
5-10 |
11-20 |
21-30 |
|
Cariotip |
Normal |
Bun^1 |
Intermediar^2 |
Rău^3 |
|
Citopenia (nr linii)^4 |
0 |
1 |
2 |
3 |
^1 Cariotip normal sau -Y izolat, 5q- izolat, 20q- izolată
^2 Cariotip complex (peste 3 anomalii) sau anomalii crs7
^3 Toate celelalte anomalii de cariotip
^4 Numărul de citopenii : Hb
Tabel - Sistemul internațional de scor prognostic IPSS (grupele de risc)
|
Grupa de risc |
Scorul |
Supraviețuirea Mediană (luni) |
Evoluția spre LAM (ani)* |
|
Scăzut |
0 |
67 |
9.4 |
|
Intermediar-1 |
0.5-1.0 |
42 |
3.3 |
|
Intemediar-2 |
1.5-2.0 |
15 |
1.1 |
|
Înalt |
>/=2.5 |
5 |
0.2 |
* Timpul până când 25% dintre pacienții din grup dezvoltă LAM
Tabel - Sistemul de Scor progrnostic Internațional - Revizuit pentru SMD (IPSS-R)
|
FACTORI PROGNOSTICI |
PUNCTE |
||||||
|
|
0 |
0.5 |
1 |
1.5 |
2 |
3 |
4 |
|
Categorii de risc cytogenetic^a |
Foarte bun |
|
Bun |
|
Intermediar |
Rezervat |
Foarte rezervat |
|
Blaști medulari, % |
≤ 2 |
|
>2%-5% |
|
5% - 10% |
>10% |
|
|
Hemoglobina, g/dl |
≥ 10 |
|
8 - |
|
|
|
|
|
Trombocite x10^9/l |
≥ 100 |
50- |
|
|
|
|
|
|
Cifra absolută de neutroffle, x10^9/I |
≥ 0.8 |
|
|
|
|
|
|
|
GRUPA DE RISC CITOGENETIC |
ANOMALIA CITOGENETICĂ |
|
Foarte bun |
-Y, del(11q) |
|
Bun |
Normal, del(5q), del(12p), del(20q), anomalie dublă incluzând del(5q) |
|
Intermediar |
del(7q), +8, +19, i(17q), și oricare alte clone inependente cu una sau două anomalii |
|
Rezervat |
-7, inv(3)/t(3q)/del(3q), anomalie dublă incluzând -7/del(7q), complex: 3 anomalii |
|
Foarte rezervat |
Complex : >3 aanomalii |
|
GRUPUL DE RISC IPSS-R |
SCOR |
MEDIANA DE SUPRAV GLOBALĂ, (ani) |
MEDIANA TIMPULUI DE EVOLUȚIE 25% LA AML, (ani) |
|
Foarte scăzut |
≤1.5 |
8.8 |
NR |
|
Scăzut |
>1.5–3 |
5.3 |
9.4 |
|
Intermediar |
>3–4.5 |
3.0 |
2.5 |
|
Înalt |
>4.5–6 |
1.6 |
1.7 |
|
Foarte înalt |
> 6 |
0.8 |
0.7 |
Malcovati et col. au stabilit un nou sistem prognostic bazat pe variabilele din clasificarea OMS, intitulat scorul prognostic internațional bazat pe clasficarea OMS (WPSS). Acest sistem de scor cuprinde cei mai importanți factori prognostici din clasificarea OMS: cariotipul, subgrupul OMS și necesarul de transfuzii cu masă erirocitară ca indicator al anemiei simptomatice. Factorii de prognostic cuprinși în acest sistem de scor sunt evaluați atât la diagnostic, cât și în evoluție.
Pacientul, conform acestui sistem prognostic, este încadrat într-o clasă de risc la diagnostic și rămâne în acea clasă de risc până când factorii de risc se schimbă, pe masură ce evoluția pacientului progresează și se schimbă grupul de risc.
Tabel - Scorul internațional prognostic OMS (WPSS)
|
SCORUL INDIVIDUAL AL FACTORILOR DE RISC | |||
|
Categoria din clasificarea OMS |
Cariotip*) |
Necesarul transfuzional**) |
|
|
0 - AR, ARSI, 5q- |
0 - bun |
0 - fără transfuzii |
|
|
1 - CRDM, CRDM-SI |
1 - intermediar |
1 - necesită regulat transfuzii |
|
|
2 - AREB-I |
2 - nefavorabil |
|
|
|
3 - AREB-II |
|
|
|
|
Scorul prognostic total | |||
|
0 |
grup cu risc foarte scăzut |
3-4 grup cu risc înalt |
|
|
1 |
grup cu risc scăzut |
5-6 grup cu risc foarte înalt |
|
|
2 |
grup cu risc intermediar |
|
|
* Caritotip - bun: normal, -Y, del(5q), del(20q); nefavorabil: mai mult de 3 anomalii, anomaliile crs7; intermediar: alte anomalii
** Necesarul transfuzional: mai mult de 1 tranfuzie de ME la 8 săptămâni, timp de 4 luni.VII. TRATAMENT1. GENERALITĂȚI
În ciuda progreselor realizate, tratamentul pacienților cu SMD rămâne o adevărată provocare din mai multe puncte de vedere:1. pacienții cu SMD tind să aibă vârste mai înaintate, asociind adesea comorbidități care alterează și status-ul general și toleranța la tratament, ceea ce influențează decizia terapeutică2. patologia este heterogenă, astfel că unele terapii optime pentru un subtip de SMD sunt mai puțin eficace pentru alt subtip3. absența unui proces fiziopatologic bine definit în cazul unor subtipuri de SMD face dificilă crearea de terapii țintite4. nu este nici o terapie de susținere standard, unanim acceptată
Obiectivul principal al majorității strategiilor terapeutice în bolile neoplazice îl reprezintă ameliorarea supraviețuirii. Deși acesta rămâne și obiectivul principal pentru pacienții cu SMD, au fost obținute mai puține realizări remarcabile în acest domeniu. Obiectivele bine definite ale terapiei în SMD includ:
• amânarea momentului transformării în leucemie acută
• rată sporită a răspunsurilor (clar definite)
• ameliorare hematologică cu scăderea necesarului transfuzional
• scăderea incidenței complicațiilor infecțioase și
• ameliorarea calității vieții.
Se recomandă ca, ori de câte ori este posibil, atitudinea terapeutică să se bazeze pe scorul prognostic (SSPI) al pacientului, deoarece asigură o evaluare la caz, bazată pe riscul evolutiv. Este important ca SSPI să fie calculat în timpul unei faze stabile a bolii și nu într-o fază dezechilibrată (ex. asocierea unui proces infecțios activ). În afară de SSPI, pentru stabilirea atitudinii terpeutice la caz, se ține cont de vârsta pacientului și status- ul performant, deoarece au o influență determinantă asupra toleranței față de anumite terapii intensive.2. RĂSPUNSUL TERAPEUTIC
Opțiunile terapeutice pentru SMD includ o terapie de susținere, o terapie de joasă intensitate, o terapie intensivă, și/sau terapii noi, experimentale. În evaluarea rezultatelor terapeutice ale studiilor clinice s-a ajuns la concluzia că utilizarea criteriilor de răspuns standardizate de către Grupul Internațional de Studiu al SMD (International Working Group - IWG) este foarte importantă.1. Remisiunea completă (RC)
• Evaluare medulară - examenul medular repetat arată mai puțin de 5% mieloblaști, cu maturația normală a tuturor liniilor celulare, fără semne de displazie. Când precursorii eritroizi constituie mai puțin de 50% din celulele medulare nucleate, procentajul de blaști se bazează pe toate celulele nucleate; când sunt peste 50% celule eritroide, procentajul de blaști se raportează la celulele non- eritroide.
• Evaluarea sângelui periferic valorile absolute trebuie să persiste peste 2 luni) - Hb > 11 g/dL (fără transfuzii și fără Epo), PN > 1.500/mmc (fără factor de creștere), Tr > 100.000/mmc (fără factor de creștere), Blaști = 0% (fără displazie).2. Remisiune parțială (RP) - toate criteriile de la RC, cu excepția
• Evaluării medulare - scăderea procentului de blaști cu peste 50% din valoarea preterapeutică sau trecerea într-o formă mai puțin avansată din clasificarea FAB față de faza preterapeutică. Celularitatea și morfologia nu sunt relevante.3. Boală stabilă - incapacietatea de a obține o remisiune parțială fără semne de progresie a bolii pe o perioadă de minimum 2 luni.4. Eșec terapeutic - moartea care survine în timpul tratamentului sau progresia bolii, caracterizată prin agravarea citopeniilor, creșterea procentajului de blaști medulari sau progresia spre un stadiu FAB mai avansat decât cel preterapeutic.5. Recăderea după un răspuns complet sau parțial - reprezentat prin una sau mai multe din următoarele:a) revenirea la procentul preterapeutic de blaști medularib) descreșterea cu peste 50% față de nivelul maxim al granulocitelor sau trombocitelor din cadrul răspunsului/remisiuniic) reducerea concentrației Hb cu cel puțin 2 g/dl sau dependența transfuzională6. Progresia boliia) pentru pacienții cu mai puțin de 5% blaști medulari: o creștere a procentului de blaști cu peste 50% până la peste 5% blaștib) pentru pacienții cu 5%-10% blaști medulari: o creștere a procentului de blaști cu peste 50% până la peste 10% blaștic) pentru pacienții cu 10%-20% blaști medulari: o creștere a procentului de blaști cu peste 50% până la peste 20% blaștid) pentru pacienții cu mai puțin de 20%-30% blaști medulari: o creștere a procentului de blaști cu peste 50% până la peste 30% blaștie) Una din următoarele: peste 50% reducere din nivelul maxim de granulocite sau trombocite din timpul răspunsului/remisiunii, reducerea nivelului Hb cu cel puțin 2 g/dl sau dependență transfuzională7. Transformarea bolii - transformarea în LA (peste 30% blaști medulari)8. Răspunsul citogenetic (necesită analiza a minimum 20 de metafaze prin examenul citogenetic clasic)
• Major: nici o anomalie citogenetică detectabilă, dacă preterapeutic erau anomalii citogenetice
• Minor: o reducere cu peste 50% a metafazelor anormale. Reacția de hibridizare in situ cu fluorescență poate fi utilizată suplimentar, pentru a căuta anomalii specifice9. Răspunsul calității vieții - realizate cu ajutorul chestionarelor specifice (ex. FACT) - urmăresc evoluția calității vieții din punct de vedere fizic, funcțional, emoțional, social și spiritual10. Răspunsul hematologic (RH) - trebuie să dureze cel puțin 2 luni în absența unui tratament citotoxic. Răspunsul hematologic trebuie exprimat prin numărul de linii influențate pozitiv la fiecare individ.a. Răspunsul eritrocitar (RE)
• Răspuns major: pentru pacienții cu o valoare preterapeutică a Hb sub 11 g/dl, creștere de peste 2 g/dl; pentru pacienții dependenți de transfuzia de GR, independență transfuzională.
• Răspuns minor: pentru pacienții cu o valoare preterapeutică a Hb sub 11 g/dl, creștere de 1-2 g/dl; pentru pacienții dependenți de transfuzia de GR, reducerea necesarului transfuzional cu 50%.b. Răspunsul trombocitar (RT)
• Răspuns major: pentru pacienții cu un număr trombocitar preterapeutic de sub 100.000/mmc, o creștere absolută de peste 30.000/mmc; pentru pacienții dependenți de transfuzie trombocitară, stabilizarea valorii trombocitare și independență transfuzională.
• Răspuns minor: pentru pacienții cu un număr trombocitar preterapeutic de sub 100.000/mmc, o creștere de peste 50%, cu o creștere absolută de peste 10.000/mmc, dar până în 30 000/mmc.c. Răspunsul neutrofilic
• Răspuns major: pentru un număr absolut de neutrofile de mai puțin de 1.500/mmc preterapeutic, o creștere de cel puțin 100% sau o creștere în valoare absolută de peste 500/mmc.
• Răspuns minor: pentru un număr absolut de neutrofile de mai puțin de 1.500/mmc preterapeutic, o creștere de cel puțin 100% sau o creștere în valoare absolută sub 500/mmc.d. Progresie sau recădere după RH: una sau mai multe din următoarele: o scădere de minimum 50% a valorilor granulocitelor sau trombocitelor din răspunsul maxim, o reducere a nivelului Hb de cel puțin 2 g/dl, dependență transfuzională (în absența altor motivații, precum infecțiile, sângerarea digestivă sau genitală, hemoliza…).3. OPȚIUNI TERAPEUTICEa. Tratamentul de susținere
Tratamentul de susținere rămâne aspectul cel mai important al strategiei terapeutice la pacienții cu SMD cu prognostic bun, dar și pentru cei cu prognostic rezervat, a căror vârstă sau status general contraindică utilizarea unor terapii mai agresive. Obiectivul principal este de a reduce morbiditatea și mortalitatea, asigurând, în același timp, o calitate a vieții corespunzătoare. Terapia de susținere constă în administrarea de produse sanguine și antibiotice atunci când sunt necesare. Mulți dintre specialiști consideră că utilizarea chelatorilor de fier și a factorilor de creștere hematopoietică fac parte din terapia de susținere.
Tratamentul anemiei
La diagnostic, aproximativ 80% din pacienții cu SMD au anemie (Hb
Evaluarea standard a anemiei la pacientul cu SMD trebuie realizată pentru a căuta și alte cauze de anemie (vezi mai sus). Dacă este necesar, trebuie făcute dozări de fier, vit B12 și folați, iar cauza depleției unuia dintre factori trebuie corectată, dacă este posibil. După excluderea acestor cauze de anemie și asigurarea unui tratament corespunzător al acestora, trebuie avut în vedere tratamentul anemiei datorate SMD.
Terapia transfuzională
Atitudinea terapeutică standard este reprezentată de transfuzia de concentrate eritrocitare, administrată, în general, când pacientul este simptomatic sau când hemoglobina scade sub 8-9 g/dl. Este dificil de a defini o valoare prag a hemoglobinei sub care transfuzia este obligatorie, deoarece fiecare caz trebuie luat individual. În consecință, momentrul transfuzional și ritmul vor fi adaptate de la caz la caz. Pacienții cu necesar transfuzional cronic trebuie transfuzați pentru a permite o oxigenare adecvată a țesuturilor, o bună calitate a vieții, o activitate fizică și intelectuală corespunzătoare.
Transfuzia se va realiza cu concentrate eritrocitare izogrup, izoRh, de preferință deleucocitate, iar, pentru pacienții candidați la transplantul de celule sușă hematopoietice, se preferă produsele deleucocitate, iradiate și negative pentru CMV. Se va evita transfuzarea cu produse de la donatori familiali (risc de imunizare la antigene familiale ce poate afecta allogrefa de la donator înrudit).
Terapia chelatoare de fier
Deși terapiile specifice administrate acestor pacienți pot reduce necesarul transfuzional, o parte dintre pacienți nu vor răspunde la aceste terapii, astfel încât necesarul transfuzional se menține, antrenând, în timp, încărcarea organismului cu fier, cu toate consecințele sale. Creșterea fierului nelegat de transferină, generat atunci când fierul plasmatic depășește capacitatea de legare a transferinei, se combină cu oxigenul pentru a forma grupe hidroxil și radicali de oxigen. Aceste elemente toxice antrenează peroxidarea lipidelor și alterarea membranară, alterarea proteinelor, ADN și a organelor (ficat, cord, glande endocrine).
Mai mult, dependența de transfuzii și, respectiv, încărcarea cu fier care rezultă reprezintă factori de prognostic independenți la pacienții cu SMD.
Astfel, terapia eficientă a acestei sideroze transfuzionale la pacienții cu SMD este foarte importantă. Terapia chelatorie se realizează cu ajutorul Desferoxaminei (DFO). Aspecte practice:– terapia chelatoare de fier în SMD este indicată la pacienții care au primit, deja, 20-30 unități de concentrat eritrocitar și la care se așteaptă administrarea de transfuzii ulterioare, pacienți la care feritina serică depășește 1.000 mcg/l, speranța de viață depășește un an și care au un IPSS scăzut sau intermediar-1– tratamentul cu DFO se administrează, în general, în doze de 20–40 mg/kg administrat s.c. pe un interval de 12 ore zilnic, pe timpul nopții, 5-7 zile/săptămână. O formă alternativă de administrare este cea a unui bolus de 1-2 g, administrat subcutanat de două ori/zi.– monitorizarea nivelului seric al feritinei poate fi util pentru supravegherea tratamentului -> se recomandă scăderea nivelului feritinemiei sub 1.000 mcg/l. Dacă concentrația de feritină scade sub 2.000 mcg/l, doza de DFO trebuie redusă și nu trebuie să depășească 25 mg/kg.– tratamentul cu vitamina C 100–200 mg/zi trebuie demarat după o lună de tratament cu DFO. Vitamina C trebuie luată după instalarea perfuziei.– datorită timpului de înjumătățire scurt al DFO, administrarea în bolus i.v. nu este utilă în supraîncărcările marțiale cronice.– efectele adverse cele mai frecvente sunt: reacții locale, anomalii oculare și auditive, reacții alergice. Se recomandă realizarea unei audiometrii și examen oftalmologic înainte de începerea tratamentului DFO. Examenul audiometric și oftalmologic trebuie repetat cel puțin anual.– pentru pacienții cu necesar transfuzional cronic, trebuie monitorizate nivelul feritinemiei și funcțiile cardiacă, hepatică, pancreatică.
Datorită dificultăților logistice de administrare a DFO și complianței scăzute a pacienților la acest tratament, cercetările au condus la crearea a două forme cu administrare orală - Deferiprone și Deferasirox.
Deferasirox se administrează în doze de 20-30 mg/kg/zi per os, cu necesitatea de a urmări funcția hepatică și renală. Reacții adverse mai frecvente: diaree, grețuri, vărsături.
Terapia cu factori de creștere
Eritropoietina (Epo) și G-CSF promovează creșterea și diferențierea progenitorilor hematopoietici, dar sunt și puternici inhibitori ai apoptozei. Epo poate ameliora nivelul Hb și poate reduce sau elimina necesarul transfuzional la aproximativ 20–25% din pacienții neselectați cu SMD cu risc scăzut (SSPI), cu o rată mai mare a răspunsurilor în AR decât în ARS. Câteva studii au arătat că adăugarea de doze scăzute de G-CSF acționeaza sinergic, stimulând rata răspunsurilor eritroide, în special la pacienții cu ARS (FAB). Acest fapt poate reflecta capacitatea G-CSF de a inhiba puternic eliberarea citocromului C și inhibarea apoptozei secundare în eritroblaștii ARS.
Răspunsul la tratamentul cu Epo+G-CSF poate fi previzionat combinând informații despre necesarul transfuzional pre-terapeutic ( 2 unități/lună) și nivelul seric al Epo ( 500 U/L). Valoarea predictivă a unui astfel de model a fost recent validată și, astfel, s-a concluzionat că pacienții cu doi factori nefavorabili, necesar transfuzional crescut și nivel crescut al Epo au o probabilitate scăzută de a răspunde la tratament.
Aspecte practice:– la pacienții cu AR și cu AREB (care nu au indicație de chimioterapie/transplant de celule stem), care sunt simptomatici, cu necesar transfuzional absent sau scăzut (• pentru non-responderi, se va recurge fie la asocierea de G-CSF zilnic, fie la dublarea dozei de EPO, sau la ambele variante, pentru încă 6 săptămâni. Doza de G-CSF trebuie crescută săptămânal de la 75 mcg, la 150 mcg, apoi la 300 mcg, pentru a menține GA între 6 și 10.000/mmc.
• pentru pacienții care răspund la tratament, odată ce răspunsul maxim a fost atins, G-CSF poate fi redus la trei administrări săptămânale, iar EPO la 5, apoi 4, apoi 3 administrări săptămânale, la 4 săptămâni interval, până se ajunge la doza minimă eficientă.– pentru pacienții cu ARS, cu anemie simptomatică și nivel bazal al EPO serice – avantajul EPO față de transfuzii este că evită fluctuațiile care pot apărea în cazul transfuziilor– deși majoritatea pacienților cu SMD au un aport crescut de fier, datorită transfuziilor anterioare sau absorbției intestinale crescute, un procentaj de pacienți pot avea deficit marțial. Este, astfel, important de a verifica depozitele de fier la diagnostic (examen medular), iar, dacă depozitele sunt inadecvate, se recomandă suplimentarea fierului; altfel, se alterează răspunsul la EPO.– deoarece răspunsul la EPO este întârziat, tratamentul trebuie continuat cel puțin 8 săptămâni înainte de a afirma eșecul terapeutic. Deși este eficace, tratamentul rămâne costisitor.
Tratamentul trombocitopeniei
Trombocitopenia este mai puțin frecventă decât anemia la pacienții mielodisplazici. Pacienții aflați în stadii mai avansate pot asocia trombocitopenie cronică severă, antrenând sângerări la nivelul mucoaselor. În anumite cazuri, trombocitopenia poate duce la sângerări cu risc vital, în SNC sau gastro-intestinale.
Aspecte practice:– la pacienții cu trombocitopenie severă, manifestă clinic, se va recurge la terapia de substituție cu concentrat plachetar– ca și în cazul transfuziilor eritrocitare, trombocitele trebuie deleucocitate și iradiate înainte de utilizare– se recomandă ca transfuziile să țină seama de manifestările clinice și nu de cifra trombocitară– la pacienții cu necesar transfuzional crescut, se impune utilizarea de produse monodonor, eventual fenotipate, pentru evitarea alloimunizărilor și reacțiilor de incompatibilitate cu ineficacitate transfuzională– utilizarea de agenți antifibrinolitici se indică la pacientul trombocitopenic care sângerează în ciuda transfuziilor.
Nu există nici un factor de creștere trombocitar cu utilitate clinică. Trombopoietina, hormonul homeostatic responsabil pentru menținerea cifrei trombocitare în limite normale, este crescut la pacienții cu SMD, astfel că răspunsul la doze farmacologice de proteină recombinantă pare improbabil. Studiile cu trombopoietină nativă și pegylata au fost un eșec.
Tratamentul neutropeniei și infecțiilor
La pacienții cu SMD, deficitul cantitativ și calitativ al liniei neutrofilice antrenează un risc infecțios crescut. Infecțiile constituie o cauză majoră de morbiditate și mortalitate la acești pacienți. Nu există suficiente date care să susțină utilizarea de rutină a transfuziilor profilactice cu granulocite și nici a antibioticelor, la pacienții cu SMD.
La pacienții neutropenici se impune introducerea antibioterapiei la apariția ascensiunilor termice, după efectuarea bilanțului bacteriologic. Se va recurge la antibioterapie asociată, cu spectru larg. Dacă perioada de neutropenie este prelungită, se poate recurge la factorii de creștere pentru scurtarea ei.
Utilizarea de G-CSF sau GM-CSF la pacienții cu SMD a determinat creșterea numărului de neutrofile în sângele periferic.
Aspecte practice:
Indicații:
• la pacienții cu neutropenie și cu episoade infecțioase repetitive, se pot utiliza singuri, fie în cursul episodelor infecțioase, pentru scurtarea duratei lor, fie în administrare continuă, în doze mici, pentru prevenirea infecțiilor în neutropenie
• după chimioterapia în doze mici sau intensivă, pentru reducerea perioadei de neutropenie post-terapeutică
• în asociere cu chimioterapie, pentru recrutarea de celulele clonale în vederea creșterii sensibilității la acțiunea citostaticelor
• pentru recrutarea de celule sușă circulante, în vederea autogrefei
• în perioada post allo- sau autogrefă, pentru scurtarea perioadei de aplazie.
Dozele utilizate sunt:– G-CSF: 5-10 mcg/kg/zi– GM-CSF: 100-200 mcg/mp/zi
Precauții:– utilizarea mai îndelungată se va face sub supravegherea procentului de blaști medulari– nu se va folosi ca medicație unică la cei cu blastoză medulară de peste 20%– nu se va folosi la cei cu SMD cu risc crescut (vezi riscul prognostic).b. Chimioterapiab.1. Chimioterapia în doze mici - a fost inițiată pornind de la un posibil efect «diferențiator». Au fost utilizate în acest sens:
• Citozin-arabinozidul (Ara-C/Cytosar) în doze reduce, cu scopul de a induce un proces de diferențiere normală pe clona patologică. Eficacitatea a fost limitată și pare a se datora mai degrabă unui efect citotoxic, decât unuia diferențiator. S-au utilizat diverse scheme: 3-10 mg/mp/12h, timp de 2-4 săptămâni, 25 mg/zi 5-10 zile, 50 mg/zi, 6 zile. Răspunsul apare doar la 30% din pacienți, în mare parte parțial și pe o durată medie de 12-18 luni. Evoluția nu pare să fi fost ameliorată. Acest tratament nu se recomandă decât stadiilor AREB, AREB-t, LMMC.
• Hidroxiureea a fost utilizată fără rezultate notabileb.2. Chimioterapia intensivă - de tip LAM are indicații limitate la pacienții cu SMD cu risc crescut. In particular, pacienții cu un cariotip nefavorabil obțin un număr scăzut de remisuni complete și de scurtă durată. Acest tratament pare a fi indicat la pacienții tineri (în general 10%, de preferat ca un pod spre allotransplant.
Regimurile sugerate cu eficacitate echivalentă redusă din analize restrospective sunt combinațiile între citarabina și idarubicină, fludarabină sau topotecan. Nu s-a observat nici o ameliorare a evoluției prin asocierea unui factor de crestere granulocitara (GM-CSF)/(G-CSF).
O comparare directă a acestor regimuri cu agenții hipometilanți a aratat o oarecare superioritate a agenților hipometilanți.c. Agenți modulatori ai micromediului medular
Lenalidomida - un analog 4-amino-glutarimid al Talidomidei, mai puternic decât aceasta, dar fără toxicitatea sa neurologică. Este activă în unele subgrupe de pacienți cu SMD, în special la cei cu deleții ale 5q31. Lenalidomida este folosită în tratamentul sindromului 5q-, în care poate produce răspuns hematologic și citogenetic. Lenalidomida se administrează oral în doze de 10 mg/zi timp de 21 zile/lună, cu o pauză de o săptămână. Doza poate fi modificată la pacienții cu toxicitate non-hematologică de gradul 3 sau hematologică de gradul 4. Terapia trebuie oprită până la rezolvarea toxicității și apoi reluată la 5 mg/zi. Dacă toxicitatea reapare, se poate administra în doze de 5 mg la 2 zile.d. Terapia epigenică (agenții hipometilanți)
Modularea epigenetică a funcției genice este un mecanism celular foarte puternic în procesul transcripțional. Barierele structurale în calea transcripției rezultă fie din suprametilarea ADN, fie din subacetilarea histonelor asociate ADN. Analogii pirimidinici hipometilanți ai ADN, 5-azacytidine și 5-aza-2-deoxycytidine (Decitabine) pot reduce hipermetilarea și induce re-exprimarea unor gene cheie supresoare de tumori, în SMD.
• 5-Azacytidina (Vidaza) - inhibitorul metil transferazei ADN (DMTI), este administrat în doze de 75 mg/mp/zi în sc x 7 zile/lună, timp de minim 4-6 cicluri. Majoritatea răspunsurilor apar între ciclurile 4 și 6. Acest tratament trebuie indicat la pacienții cu SMD cu formă progresivă sau cu risc relativ crescut.
• 5-Aza-2-deoxicitidina (decitabine) – doza administrată este de 20 mg/mp piv timp de 1 oră, timp de 5 zile/lună. Sunt necesare minim 3-4 cicluri pentru a evalua răspunsul.e. Terapia imunosupresivă
Pe baza datelor actuale, terapia imunosupresiva cu ATG (Globuline anti-timocitare) + 6 luni de ciclosporină trebuie recomandată la pacienții sub 60 ani, cu blaști medulari sub 5%, citogenetica normală și dependență transfuzionala care nu sunt candidați la tratament sau la care tratamentul cu cu factori de creștere a fost un eșec. Utilizarea ATG este recomandată în special la pacienții cu maduvă hipoplazică și prezența clonei HPNf. Grefa de celule sușă hematopoietice
Allogrefa
La acest moment, allogrefa este singura terapie cu potențial curativ pentru pacienții cu risc înalt. Obstacolul major este faptul că majoritatea pacienților au peste 70 ani. Comorbiditățile, vârsta, scorul IPSS și IPSS-R, examenul citogenetic, regimurile de condiționare și selecția donatorilor sunt factori prognostici pentru evoluția post-transplant și trebuie luați în discuție în decizia terapeutică.
Shaffer și colaboratorii au formulat un scor care poate fi utilizat pentru a determina prognosticul la pacienții cu SMD supuși unui allotransplant de celule stem de la donatori compatibili pentru MDS. În scor, următorilor factori de risc este alocat câte 1 punct:
• Blaști în sângele periferic > 3%
• Numărul de trombocite ≤ 50.000/mmc la transplant
• Status de performanță Karnofsky
• Scor de risc citogenetic rezervat și foarte rezervat
• Vârsta 30 - 49 de ani
În timp ce altor factori de risc sunt alocate câte 2:
• Cariotip monosomal
• Vârsta de peste 50 de ani
Creșterea scorului s-a dovedit predictivă pentru o rată crescută a recidivelor (P • Scăzut (punct 0-1): 71%
• Intermediar (2-3 puncte): 49%
• Mare (4-5 puncte): 41%
• Foarte mare (≥ 6 puncte): 25%
Lindsley și colaboratorii au raportat că prezența mutațiilor genetice specifice poate poate fi predictivă pentru evoluția post-allotransplant la pacienții cu SMD:
• Mutațiile TP53 au fost asociate cu supraviețuirea mai scurtă și cu un timp mai scurt pentru a recidiva.
• Mutații ale căii RAS (la pacienții cu vârsta de 40 de ani sau mai mari care nu aveau mutații TP53) au fost asociate cu supraviețuirea mai scurtă, din cauza unui risc ridicat de recidivă; cu toate acestea, riscul crescut de recidivă a fost evident numai la pacienții care au primit condiționare de intensitate redusă.
• Mutațiile JAK2 au fost asociate cu supraviețuirea mai scurtă din cauza unui risc ridicat de deces fără recidivă.
Toți pacienții diagnosticați cu SMD cu risc înalt cu vârste
Autogrefa
A fost mai puțin studiată, datorită riscului potențial de contaminare a grefonului cu celule sușă hematopoietice clonale patologice, chiar și la pacienții cu «remisiune completă» post-chimioterapie. Totuși, diferite studii susțin existența de celule hematopoietice policlonale normale, reziduale, care pot fi recoltate și autogrefate.
Se aplică, în general, doar după obținerea remisiunii post-terapeutice. Regimurile de condiționare sunt variabile. Se pot utiliza celule sușă medulare sau recoltate din sângele periferic, prin citafereză, fie în fază stabilă, fie după chimioterapie asociată cu un factor de creștere.4. STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Până la ora actuală, nu există nici un consens clar în ceea ce privește strategia terapeutică de adoptat în SMD. Nici unul din mijloacele terapeutice utilizate nu s-au dovedit capabile să amelioreze hematopoieza ineficace și, deci, evoluția și prognosticul bolii. La ora actuală, singurul tratament cu potențial curativ este allogrefa medulară, dar aceasta este aplicabilă doar la un număr redus de pacienți. Astfel, principala atitudine terapeutică la acești pacienți rămâne tratamentul de susținere.
Ghidurile de management al SMD au fost formulate de:
• National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
• European LeukemiaNet (ELN)
• European Society of Medical Oncology (ESMO)
Pentru pacienții cu SMD cu prognostic favorabil este adesea posibil de a avea o perioadă de supraveghere fără utilizarea unei terapii specifice („watch and wait”). Atunci când este posibil, aceasta atitudine va fi adoptată și la pacienții cu forme mai avansate de boală pentru a atinge o fază de stabilitate a bolii și a evalua necesitatea unei anumite terapii.a. Terapia pacienților cu risc scazut
Pacienții incluși în functie de prognostic:
• IPSS: Scăzut /Intermediar-1
• IPSS-R: Foarte scăzut/Scăzut/Intermediar
• WPSS: Foarte scăzut/Scăzut/Intermediar
Având în vedere algoritmul opțiunilor terapeutice pentru pacienții cu risc scăzut cu citopenii semnificative clinic, s-a recomandat stratificarea acestor pacienți în câteva grupe.
Pacienții cu SSIP scăzut - chimioterapia intensivă sau transplantul de CSH nu sunt recomandate de regulă.
Pacienții cu SSIP Intermediar-1 – toți pacienții • Dacă sunt eligibili și au un donator disponibil, se recomandă ca– toți pacienții – pacienții între 50 și 65 ani să fie orientați spre grefa cu condiționare non-mieloablativă.
• Pacienții fără donator familial disponibil, dar cu donator neînrudit trebuie recomandați pentru grefa mieloablativă ( 40 ani), deși mortalitatea legată de grefă în aceste situații rămâne ridicată. Chimioterapia intensivă citoreductoare înainte de grefă nu este recomandată pentru acest grup.
• Pacienții > 65 ani sau – Pacienții cu del(5q-) izolată, făra del(17p) sau mutații in TP53 trebuie să primească Lenalidomidă. Doza administrată este de 10 mg/zi timp de 21 zile/lună, cu o pauză de o săptămână.– Pacienții cu anemie simptomatică și un nivel seric al Epo () Nivelul țintă de Hb 120 g/l
() Faza de inducție
() Eritropoietina alfa: se începe cu doze de 30.000 U/săpt (doza inițială se reduce la cei cu funcție renală alterată). În caz de absența raspunsului la 8 săptămâni se crește doza la 30.000 U x 2/săpt. Nu se recomandă doze mai mari de 60.000 U/săpt.
() Darbepoietina: 300 μg/14 zile sau 150 μg/sapt (doza inițială se reduce la cei cu funcție renală alterată). În caz de absență răspuns la 8 săpt se crește doza la 300 μg/săpt.
() G-CSF: se asociază dacă nu apare răspuns la 8 săptămâni de doza complete de EPO sau Darbepoietina. Se începe cu 300 μg (sau echivalent) săptămânal. Doza maximă 300 μg x 3/săpt.
() pacienții non-responderi trebuie dirijați spre studii clinice cu Azacitidină, Decitabină sau alte preparate investigaționale– Pacienții anemici cu un nivel seric al Epo > 500 trebuie evaluați pentru prezența HLA-DR15.
() dacă este pozitiv, trebuie orientați spre terapie imunosupresoare cu GAT +/- Cyclosporină sau numai Cyclosporină -> non-responderii trebuie orientați spre terapia cu Azacitidină, Decitabină sau alte studii clinice
() pacienții cu Epo > 500 care sunt HLA-DR15- trebuie orientați spre terapia cu Azacitidină, Decitabină sau alte studii clinice– Pacienții cu alte citopenii severe, în special trombocitopenie manifestă, trebuie orientați spre terapia cu Azacitidină sau Decitabină. Acești pacienți, dacă nu răspund, vor fi orientați spre terapia cu GAT.
Se recomandă monitorizarea atentă pentru progresia bolii și luarea în considerare a dorințelor pacientului în ceea ce privește terapia.b. Tratamentul pacienților cu risc crescut
Pacienți incluși în funcție de prognostic
• IPSS: Intermediar-2, Înalt
• IPSS-R: Intermediar/Înalt/Foarte înalt
• WPSS: Inalt / Foarte inalt
Tratamentul pacienților cu risc crescut este dependent de faptul că pacientul este sau nu candidat la tratament intensiv (eg, grefă allogenă de CSH sau chimioterapie intensivă). Parametrii clinici care se iau în discuție pentru evaluarea acestei posibilități sunt vârsta pacientului, status-ul performant, prezența sau absența unor comorbidități majore, preferințele pacientului, disponibilitățile furnizorului de sănătate.
Terapia de susținere va fi administrată tuturor pacienților.
• toți pacienții
Allotransplantul de celule stem:
Algoritm decizional
• La diagnostic, întotdeauna se va lua în considerare dacă pacientul este candidat pentru allotransplant. Nu este indicat să se întârzie decizia până la progresia bolii.
• La pacienții tineri se va lua în considerare posibilitatea unor boli familiale pre-existente (anemia Fanconi, …) cu implicații asupra alegerii regimului de condiționare.
• Înainte de luarea deciziei de transplant pacientul trebuie informat asupra beneficiilor și riscurilor unui allotransplant.
• Evaluarea pacientului din punct de vedere al comorbidităților.
• După luarea deciziei se va proceda la tiparea HLA a pacientului și familiei.
• În absența unui donator familial se va căuta donator neînrudit.
• Surse alternative de donare (cordon ombilical, donator haploidentic) vor fi luate în considerare în funcție de vârstă, comorbidități…
• Toate procedurile legate de transplant (conditionare, imunosupresie si tratamentul suportiv) trebuie aplicate conform ghidurilor locale.
• pacienții > 65 ani, ca și acei – kariotip, vârstă, status performant, durată a bolii anterioară terapiei - răspund cel mai bine la chimioterapie intensivă de tip LAM.– Pentru pacienții care sunt eligibili pentru transplant dar nu au donator compatibil sau la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant, au risc crescut dar au factori de prognostic bun pentru obținerea unei remisiuni complete (LDH seic normal, GA – Pentru pacienții care nu au indicație/toleranță pentru chimioterapie intensivă se recomandă:
() Azacitidina 75 mg/mp sc zilele 1-7 cu repetare la fiecare 28 zile.
() Tratamentul se continuă până când apar semen de progresie. Ameliorarea nu apare înainte de 2 cicluri.
() Mielosupresia apare în primele cicluri și nu trebuie să ducă la oprirea tratamentului.
() Evaluarea răspunsului (medulară) se va face după 6 cicluri în absența semnelor clare de progresie.
-----