Act
GHID DE PRACTICĂ MEDICALĂ din 23 februarie 2021 pentru specialitatea hematologie - Mielom multiplu
Notă: Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2019, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.
MIELOM MULTIPLU
Mielomul multiplu (MM) este o boală malignă ce constă în proliferarea monoclonală a celulelor plasmocitare, cu o frecvență de 1% din totalul afecțiunilor maligne și 10% din cele hematologice. Clona plasmocitară produce o imunoglobulină monoclonală, evidențiată prin intermediul electroforezei proteinelor serice care identifică componentul monoclonal (CM). Proteină M reprezintă un „marker tumoral” serologic util în diagnostic și monitorizare.PREZENTAREA CLINICĂ:
• Boala osoasă (90% pacienți) : dureri osoase, fracturi pe os patologic, osteoliză (rar osteoscleroză), plasmocitoame
• Anemie( 70% pacienți): paloare, fatigabilitate
• Afectare renală (Cr>2mg/dl)( 20% pacienți la diagnostic):– Afectare tubulară (nefropatia mielomatoasă cu depozite de cilindri formați în principal din lanțuri monoclonale ușoare precipitate – proteină Bence Jones)– Factori favorizanți pentru insuficiență renală: hipercalcemia, deshidratarea, hiperuricemia, utilizarea medicamentelor nefrotoxice sau a substanței de contrast în radiologie.– Factori predictori pentru recuperarea insuficienței renale: Cr ser.
• Hipercalcemie(>/= 11 mg/dl)( 10-15% pacienți): astenie fizică, oboseala, polidipsie, poliurie, litiază renală, constipație, anorexie, greață, vomă, confuzie, stupoare sau comă. Lipsa recunoașterii acestei complicații poate duce la afectare renală cronică sau chiar deces.
• Afectarea neurologică (10-20% pacienți): compresia medulară, compresia rădăcinii nervilor, neuropatia periferică, plasmocitomul intracranian și determinarea la nivelul leptomeningelui.
• Infecții bacteriene recurente și persistente:– MM la diagnostic: Streptoccocus pneumonie, Staphyloccocus aureus și Haemophilus influenzae– MM Refractar/Recădere/Insuficiență renală: BGN sau Staphyloccocus aureus– Factori de risc: scăderea nivelului Imunoglobulinelor serice (prin afectarea producției de anticorpi), boala activă, granulocitopenia indusă de chimioterapie, afectarea funcției renale și tratamentul cu glucocorticoizi (în special dozele mari de Dexametazon).
• Hipervascozitate: sângerare (mai ales oro-nazal), purpură, scăderea acuității vizuale, retinopatie, simptome neurologice, dispnee, dispnee cu insuficientă cardiacă congestiva. De obicei apare la valori ale proteinei monoclonale de: IgM>30g/l, IgA>40g/l, IgG>60g/l Majoritatea pacienților devin simptomatici la o valoare de peste 6-7 cp (NDIAGNOSTIC:
● INVESTIGAȚII LA DIAGNOSTIC:– Anamneză și examen clinic– Hemogramă cu frotiu de sânge periferic– Creatinină serică (clearance la creatinina), uree, ionogramă– Calcemie, albumină serică– LDH, beta 2microglobulină– Vâscozitate serică (dacă CM> 4 g/dl sau există simptome de hipervâscozitate)– Electroforeza proteinelor serice și cuantificarea componentului monoclonal, Imunofixare proteine serice– Dozarea imunoglobulinelor serice, dozarea lanțurilor ușoare libere serice– Proteinurie/24h, electroforeza proteinelor urinare, imunofixarea proteine urinare– Evaluarea leziunilor osteolitice: CT all body low dose (noul standard)/ Rx schelet/ IRM/ PET-CT (nu este procedura standard)– Puncție medulară și biopsie osteo-medulară– Ex citogenetic/FISH [del 13, del 17p 13, t(4;14), t(11,14), t(14;16), anomalii cr 1] (panel minimal)– Imunofenotiparea (puncție medulară); în vederea stabilirii MRD (dacă este cazul)– RMN vertebral - în cazul durerilor osoase persistente sau în cazul semnelor de compresiune medulară– Biopsie tisulară (formațiuni tumorale) - diagnostic plasmocitom osos sau extramedular– Biopsie grăsime abdominală - în cazul suspiciunii asocierii amilodozei tip lanț ușor
● CRITERII DE DIAGNOSTIC POZITIV ȘI DIFERENȚIAL:
● STADIALIZARE
Grupe de risc citogenetic:
MONITORIZARE ȘI CRITERII DE INIȚIERE TERAPIE:
Criterii de inițiere a terapiei specifice: prezența cel puțin a unui criteriu CRAB
CRAB:– Hipercalcemie ≥ 11.5 mg/dl– Insuficiență renală: Cr serică> 2 mg/dl sau ClCr – Anemie: normocromă, normocitară; scăderea Hb cu > 2 g/dl față de normal, sau – Leziuni osoase: osteolize, osteopenie severă sau fracturi patologice
Alți biomarkeri specifici:– Plasmocitoza medulară ≥ 60%– Raport K/L anormal:
● ≥ 100 (kappa implicat)
● – >1 leziune focală pe IRM (dimensiuni de ≥5 mm)
Markeri predictivi ai probabilității ridicate de progresie a MM sunt:– infiltratul medular plasmocitar mare la diagnostic,– raportul FLC ≥100,– nivelele ridicate de plasmocite circulante,– – rata ridicată de proliferare a plasmocitelor după fază S în citometria de flux,– ≥ 3 leziuni focale la MRI,– deleția 17p detectată prin studii citogenetice,– creșterile semnificative ale nivelelor serice ale proteinei M sau lanțurilor ușoare,– o scădere inexplicabilă a clearance-ului creatininei cu ≥ 25%, precum și creșterea proteinei M urinareTRATAMENT:
PLASMOCITOM SOLITAR:
Radioterapie
Chirurgie
Urmărire (3-6 luni):– Creatinina serică, uree, albumina, Ca-mia, B2M, LDH;– Proteinurie/24h– EF Prot Serice, Dozare Ig și Lanțuri ușoare;– Aspirat MO (suspiciune apariției unui infiltrat medular cu plasmocite în condițiile în care apar modificări pe hemograma: anemie, trobocitopenie)– Rx schelet - la apariția durerilor osoase sau anual– RMN/CT - în cazul durerilor osoase persistente sau în cazul semnelor de compresiune medulară
MIELOM MULTIPLU ASIMPTOMATIC (smoldering):
Standard, NU se tratează în prezent (se tratează doar în cadrul trialurilor clinice MM smoldering cu risc citogenetic crescut).
Urmărire (3-6 luni):– EF, cuantificare CM, Dozare Ig și Lanțuri ușoare libere;– Hemograma cu formula leucocitara;– Creatinina serică, uree, albumina, Ca-mia, B2M, LDH;– Rx schelet - la apariția durerilor osoase sau anual– Aspirat MO (suspiciune apariției unui infiltrat medular cu plasmocite în condițiile în care apar modificări pe hemograma: anemie, trobocitopenie– RMN/CT - în cazul durerilor osoase persintente sau în cazul semnelor de compresiune medulară Progresi la MM simptomatic -> tratamentMIELOM MULTIPLU SIMPTOMATIC:
Tratamentul complicațiilor MM:
Tratamentul hipercalcemiei:
Hipercalcemia ușoară (10.5 – 11.5 mg/dl) se poate rezolva cu rehidratare orală/pev.
Hipercalcemia moderată-severă > 11.5 mg/dl - rehidratare cu soluție salină, diuretice, alcalinizare, dexametazon (se încearcă creșterea excreției renale).
În hipercalcemia severă se recomandă folosirea unui bifosfonat. Dacă valoarea rămâne crescută după 72h, se va administra a doua doză.
Dacă pacientul prezintă insuficiență renală acută și hipercalcemie la diagnostic se recomandă tratamentul conservator al hipercalcemiei fără folosirea bifosfonaților.
Terapia cu bifosfonati (Pamidronat sau Acid Zoledronic) este recomandată la toți pacienții cu MM simptomatic indiferent dacă leziunile osoase sunt evidente sau nu.
În tratamentul cu bifosfonați se recomandă suplimentarea cu Calciu p.o. și vitamina D după administrarea acestora.
Doza standard:– Pamidronat 90 mg iv în pev de 2 ore– Acid Zoledronic 4 mg iv în pev de 20 min
Ajustarea dozelor de bifosfonați în cazul BRC asociată pacienților cu MM:
O complicație asociată terapiei cu bifosfonați o reprezintă osteonecroza aseptică de mandibulă (ONJ) ( 10% pacienți). Întreruperea sau continuarea terapiei cu bifosfonați la pacienții cu mielom care dezvoltă ONJ rămâne o problemă majoră. Nu sunt disponibile date prospective randomizate pentru determinarea duratei sau frecvenței tratamentului cu bifosfonați la pacienții cu mielom și ONJ. În plus, bifosfonații au un timp de înjumătățire extrem de lung în oase, care s-a estimat că depășește 10 ani, așa încât sistarea administrării de bifosfonați poate avea sau nu efect asupra ONJ.
Boala osoasă din Mielomul multiplu:
Boala osoasă apare cu o incidență de 90% la pacientul cu Mielom Multiplu. Apariția bolii osoase difuze sau focale poate duce la durere, fracturi în os patologic/ compresie a măduvei osoase și hipercalcemie. Leziunile scheletale afectează mobilitatea, independența zilnică a pacientului și scad calitatea vieții, precum și cresc costul tratamentului.
Fracturile pe os patologic:
Fracturile de la nivelul oaselor lungi necesită stabilizare și ulterior radioterapie. Radioterapia este utilă în controlul durerii și inițiază și vindecarea la nivelul fracturii. Atunci când leziunile litice sunt mari și pot cauza instabilitate scheletala, este necesară reevaluarea ortopedică, iar în cazuri selectate se poate interveni chirurgical. Se poate opta pentru vertebroplastie sau kyphoplastie în cazul durerii asociate cu fracturi vertebrale.
Vertebroplastia și kyphoplastia
Vertebroplastia percutană este o tehnică ce presupune injectarea percutană de polimetilmetacrilat (o componentă a cimentului osos) în corpii vertebrali, pentru stabilizarea sau atenuarea durerii. Corpul vertebral afectat e injectat bilateral sau unilateral, tehnica oferind ameliorare imediată la un număr semnificativ de pacienți. kyphoplastia e o tehnică din vertebroplastie ce presupune introducerea unui balon care este expandat în corpul vertebral. Această tehnică încearcă să readucă corpul vertebral la înălțimea sa inițială și oferă un compartiment în care poate fi injectat cimentul osos. Ambele tehnici duc la atenuarea durerii osoase induse de mielom și îmbunătățirea activității funcționale la pacienții cu fracturi cu compresie vertebrală secundară afectării osoase.Capacitatea de reușită a intervenției chirurgicale depinde de amploarea afectării osoase și e invers proporțională cu timpul scurs de la apariția fracturii pe os patologic.
Radioterapia
Radioterapia e utilă în tratarea leziunilor osoase din mielomul multiplu. Aproximativ 70% din pacienții cu mielom pot efectua radioterapie pe durata evoluției bolii. Durerea osoasă e tratată de regulă cu 30 Gy pentru atenuarea durerii. Se evită radioterapia în doze mai mari înainte de autotransplantul medular pentru a nu compromite continuarea chimioterapiei sau de a împiedica recoltarea de celule stem pentru autotransplantul ulterior.
Compresia medulară:
Compresia medulară datorată unei localizări focale extramedulare apare în 5% dintre pacienții cu Mielom Multiplu de-a lungul evoluției bolii lor. Aspectul clinic depinde de natura compresiei medulare: leziune osoasă/ leziune de țesut moale, localizare, extinderea bolii, și rata de progresie a leziunii medulare compresive, dar în mod obișnuit asociază pierderea sensibilității, parestezii, pareza la nivelul membrelor, dificultate la mers și tulburare sfincteriană.
Aceasta este o urgență medicală ce necesită diagnostic și tratament:– Este urgența inițierea tratamentului cu Dexametazona 40mg/zi, 4 zile;– Efectuarea în urgentă a examenului RMN sau CT (când există contraindicație pentru RMN);– Este obligatoriu consultul neurochirurgical; intervenția chirurgicală se face pentru decompresie și este consolidată de radioterapie.– Pentru determinările de țesut moale se recomandă de primă intenție radioterapia, care trebuie începută în 24h de la diagnostic.
Tratamentul Insuficienței renale:– Hidratare > 2 litri de soluție salină și Ser Glucozat10%, alcalinizare, diuretice zilnic;– Tratamentul factorilor precipitanți: hipercalcemie, sepsis, hiperuricemie, întreruperea drogurilor nefrotoxice (în special AINS);– Un studiu recent a arătat că boala renală e reversibilă la circa 70% din pacienții nou diagnosticați cu mielom și tratați cu regimuri ce conțin Dexametazona în doză mare;– Monitorizarea nivelului lanțurilor ușoare libere;– Pacienții cu insuficiență renală necesită reducerea dozei de bifosfonați.
La pacienții cu disfuncție renală rata de răspuns la chimioterapia convențională e mai scăzută decât la cei cu funcție renală normală (40% față de 60%):– Se recomandă evitarea regimurilor care conțin Melphalan, din cauza necesității ajustării dozei de Melphalan pentru evitarea mielosupresiei excesive, ducând astfel, în general, la un tratament suboptimal. În plus, răspunsul la Melphalan e tardiv.– Tratamentul convențional preferat la debut: pulsuri intermitente cu Ciclofosfamidă/Dexametazon și Bortezomib.– HDT/ASCT cu MEL-140: fezabil la pacienții sub 60 ani cu status de performanță bun și boala chemiosensibilă.– Plasmafereza: nu este utilă pacienților cu mielom multiplu și BRC în stadiu avansat.– Hemodializa: măsură paliativă valoroasă. Inițierea hemodializei trebuie discutată cu un nefrolog care are expertiza în tratamentul bolilor hematologice.
Tratamentul hipervascozitatii: Plasmafereză terapeutică și chimioterapie.
Tratamentul insuficienței medulare:
Neutropenia severă:
Apare la diagnostic la pacienții cu infiltrare plasmocitară masivă la nivel medular. La acești pacienți granulocitopenia de regulă se ameliorează atunci când boala răspunde la chimioterapie și reapare la recădere. Această neutropenie se corectează cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF).
Anemia:
Apare fie la diagnostic prin infiltrare medulară cu celule mielomatoase, fie pe parcursul tratamentului secundar chimioterapiei. Dacă nivelul Hb
Tratamentul și profilaxia infecției
Episoadele infecțioase la pacienții cu MM ar trebui gestionate drept complicații potențial grave necesitând începerea imediată a terapiei. Dacă se ridică suspiciunea unei infecții bacteriene se recomandă începerea de urgență a antibioterapiei, de preferabil împotriva bacteriilor încapsulate. Se recomandă efectuarea screening-ului bacteriologic la fiecare episod infecțios și administrarea antibioticelor specifice florei locale și conform antibiogramei.
Nu există niște indicații standard în ceea ce privește profilaxia infecției la pacienții cu MM, dar unele indicații de ordin general pot fi folosite.
Datorită riscului de apariție a rezistenței la peniciline, nu se recomandă folosirea acestora la pacienții cu infecții pneumococice recurente. La pacienții selectați a fi cu risc ridicat, înainte de obținerea unui răspuns la chimioterapie, profilaxia antibiotică cu macrolide noi (Telitromicina) sau noile Fluorochinolone (Levofloxacina) poate fi luată în considerare.
Tratamentul specific MM:
Atenție:– medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru această indicație– medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în România.I. Tratamentul inițial al pacienților elegibili pentru transplant (recomandări ghid ESMO 2017)
La pacienții nou diagnosticați cu MM, care sunt considerați eligibili pentru ASCT (pacienți
Figura 1. Tratamentul de primă intenție al pacienților cu Mielom Multiplu simptomatic
CTD-ciclofosfamidă, thalidomidă, dexametazonă; MP - melphalan, prednison; MPT - melphalan, prednison, thalidomidă; PAD - bortezomib, doxorubicin, dexametazon; Rd - lenalidomidă, low-dose dexametazon; RVD - lenalidomidă, bortezomib, dexametazon; VCD - bortezomib, ciclofosfamidă, dexametazon; VMP - bortezomib, melphalan, prednison: VRd - lenalidomidă, low-dose dexametazon, bortezomib; VTD - bortezomib, thalidomidă, dexametazon
Pacienții stabiliți drept candidați la ASCT sunt de regulă tratați cu 4-6 cicluri de terapie de inducție fără melphalan, urmată de recoltarea de celule stem. Recoltarea de celule stem se realizează destul de repede de la inițierea terapiei, atât la pacienții ce urmăresc din start varianta ASCT (categorie IIB), cât și la cei ce doresc rezervarea ASCT drept opțiune întârziată în stadiul de boală refractară/recazută.
În urma unor trialuri clinice de tip prospectiv, s-a demonstrat că VCD și PAD au eficacitate similară, VCD având toxicitate mai mică. Totodată, s-a observat superioritatea VTD comparativ cu VCD în ceea ce privește obținerea răspunsului de tip VGPR, dar este însoțit mai frecvent de neuropatie periferică. Astfel, la acest moment, tripla terapie care implică bortezomib și dexametazon reprezintă tratamentul standard înainte de autotransplant (fig.1). În Europa, cel mai frecvent se efectuează curele de tip VTD și VCD, probabil odată cu obținerea aprobării pentru RVd, cea din urmă va fi utilizată pe scară largă.
Majoritatea pacienților ating răspunsul maximal la tratamentul de inducție după 4-6 cicluri de tratament. Deși răspunsul complet înainte de autotransplant reprezintă un factor de prognostic bun, nu există dovezi care să susțină prelungirea tratamentului de inducție pentru a obține răspunsul complet. Este recomandat să tratezi până la obținerea a cel puțin unui răspuns parțial, care apare de obicei după 4-6 cicluri de tratament.
Pentru ASCT se preferă recolta de grefon din sângele periferic, decât din măduva osoasă, iar regimul de condiționare standard se face cu Melphalan 200mg/mp iv. Beneficiul ASCT în tandem s-a observat la pacienții care nu au obținut VGPR după primul autotransplant cât și pentru cei cu factori de prognostic citogenetic nefavorabili. În urma ASCT în tandem crește atât perioada de supraviețuire fără progresia bolii, cât și supraviețuirea globală.
Allotransplantul de celule stem nu reprezintă o opțiune de prima intenție și nu trebuie efectuat decât în contextul unor trialuri clinice.
Criterii de răspuns în MM
Dezvoltarea criteriilor de răspuns a fost esențială în gestionarea MM. Criteriile de răspuns au fost uniform stabilite de către grupul internațional de studiu al MM (IMWG).
Toate categoriile de răspuns (CR, sCR, VGPR, PR și PD) necesită două evaluări consecutive realizate în orice moment înaintea instituirii oricărei noi terapii
^a Note clarificatoare la criteriile IMWG pentru codificarea CR și VGPR la pacienții la care singura afecțiune măsurabilă e după nivelurile FLC serice: La astfel de pacienți, în afara criteriilor CR enumerate mai sus, CR mai presupune și un raport FLC normal de 0,26-1,65. La acești pacienți VGPR presupune în plus o scădere cu >90% a diferenței dintre nivelurile FLC ale lanțurilor ușoare libere implicate și cele normale.
^b Note clarificatoare la criteriile IMWG pentru codificarea PD: se precizează că, criteriile pentru boala progresiva la nivel medular se vor aplica doar la pacienții fără afecțiune măsurabilă pentru proteina M și FLC. Precizăm că „creșterea de 25%” se referă la rezultatele medulogramei, proteinei M și FLC și nu se referă la leziunile osoase, plasmocitoamele tisulare sau hipercalcemie. De reținut că „valoarea minimă responsabilă” nu trebuie să fie o valoare confirmată.
Boala minimă reziduală (MRD) reprezintă un concept care permite evaluarea calității răspunsului la tratament. Studiile recente arată că MRD negativă este asociată cu îmbunătățirea atât a supraviețuirii fără progresia bolii, cât și a supraviețuirii globale.
IMEG, International Myeloma Working Group, MRD minimal residual disease, NGS secvențiere de ultimă generație, PET-CT tomografie computerizată cu emisie de pozitroni, SUV standardised uptake valueII. Tratamentul inițial al pacienților neelegibili pentru transplant
Pacienții care nu sunt candidați pentru transplant sunt tratați prin terapie standard pe bază de Melphalan. Timp de câteva decenii MP se folosește ca regim standard pentru acest grup de pacienți.În timp, în ciuda ratelor de răspuns superioare, nu s-a raportat niciun beneficiu sub aspectul supraviețuirii la niciunul din regimurile mai agresive de polichimioterapie în raport cu MP. De cativa ani au apărut două combinații noi cu rate de supraviețuire considerabil superioare față de MP: Melphalan, Prednison, Thalidomida (MPT) și Melphalan, Prednison, Bortezomib (VMP).
Atât MPT cât și VMP sunt asociate cu rate de răspuns ridicate, ambele regimuri fiind semnificativ superioare regimului MP sub aspectul OS.– MPT prezintă avantajul administrării orale; ar fi regimul de preferat pentru pacienții cu risc standard care nu sunt candidați la transplant, mai ales dată fiind ușurința administrării orale– VMP prezintă avantajul de a nu crește riscul de DVT și există date că poate depăși efectul de prognostic advers al anomaliilor citogenetice cu risc ridicat.– VMP, R*d, MPT, MPR*, Bendamustine* +prednison sunt aprobate de EMA– DVMP are date semnificative statistc (p – R*d este aprobat până la progresia bolii și este superior dpdv al PFS și OS, MPT ului.– Bendamustine* + prednison, este recomandată pacienților cu polineuropatie secundară administrării anterioare de talidomida sau bortezomib ( MPT sau VMP).
Deoarece pacienții >65 de ani asociază deseori mai multe comorbidități, care pot influența semnificativ prognosticul postchimioterapie, alegerea protocolului terapeutic prezintă un anumit grad de dificultate. Pentru a reduce rata complicațiilor tratamentului, se recomandă încadrarea pacienților în funcție de prezența sau absența factorilor de risc, scorul geriatrie (scor Charlson, ADL, IADL) în 3 categorii: nivel 0, nivel -1 și nivel -2 și ajustarea dozelor în funcție de acestea (fig.2).
Fig. 2 Algoritmul de tratament al pacienților neeligibili pentru ASCT cu doze crescute (Melphalan 200)
ADL, Activity on daily living; [ADL, Instrumental Activity on Daily Living; scor Charlson de comorbidități; MPR-R, melphalan, prednison, lenalidomide, urmat de întreținere cu lenalidomide; MPT, melphalan, prednison, thalidomida; VMP, bortezomib, melphalan, prednison; Rd, lenalidomide, low-dose dexamethasone; Vd, bortezomib, low-dose dexamethasone; VMPT-VT, bortezomib, melphalan, prednison, thalidomide, urmat de întreținere cu bortezomib plus thalidomide
Tratamentul MM cu risc crescut citogenetic
Pacienții diagnosticați cu mielom multiplu cu risc crescut au o rată medie OS de doar circa 2 ani, chiar și după ASCT în tandem. Pentru acești pacienți există trei opțiuni:– Prima opțiune e să se trateze pacienții în funcție de eligibilitatea la transplant, conform descrierii de mai sus. Pentru pacienții eligibili de autotransplant să se efectueze autotransplant în tandem și să se continue tratamentul printr-o terapie de întreținere pe termen lung cu lenalidomida* ( aprobată EMA pentru aceasta indicație) sau cu Bortezomib* ( nu este aprobat de EMA, dar preferabil pentru del 17p, conform trialurilor clinice), dat fiind riscul de recidivă, dar nu există studii finalizate în acest sens.– A doua opțiune o reprezintă strategiile terapeutice novatoare care includ Bortezomib în fazele incipiente ale bolii și rezervă SCT pentru recădere. În mai multe studii, Bortezomibul pare să învingă efectul advers al deleției 13.– A treia opțiune e să se aibă în vedere ASCT urmat de transplant alogenic non-mieloablativ la pacienții selectați ( doar în trialuri clinice).III. Tratamentul mielomului multiplu la recădere și/sau recăzut/refractar
MM refractar și recăzut e definit ca reprezentând pacienții ce obțin cel puțin un răspuns minor (MR) sau mai bun, urmat de recidivă și progresie în terapia de salvare sau înregistrează progresie în termen de 60 zile de la ultima terapie.
Terapia repetată conduce de regulă la durate de răspuns din ce în ce mai scurte, ceea ce reflectă apariția rezistenței la medicament. Scăderea duratei răspunsului poate să reflecte și modificări în biologia afecțiunii în organismul fiecărui pacient, celulele tumorale exprimând un fenotip mai agresiv, o rată proliferativă mai mare și rate apoptotice mai ridicate.
Boala progresivă (progresia de boală) este definită printr-o creștere cu 25% față de cel mai bun răspund obținut a oricăruia dintre:– Component monoclonal seric (creștere absolută 0.5 g/dl)– Component monoclonal urinar (creștere absolută 200 mg/24h)– Infiltrat medular plasmocitar (creștere absolută 10%) la pacienții la care nu se poate măsura nivelul componentului monoclonal– Diferența între lanțurile kappa și lambda (raportul trebuie să fie anormal și creșterea absolută trebuie să fie > 10 mg/dl)
Progresia de boala este de asemenea diagnosticata prin identificarea de noi leziuni osoase sau de țesuturi moi (ex. plasmocitoame) sau dacă există o creștere a dimensiunilor unor leziuni preexistente. Apariția unei valori crescute a calciului seric > 11.5 mg/dl inexplicabilă prin alt mecanism este considerată un marker de PB.
Când progresia de boală este evidențiată, evaluarea răspunsului inițial la terapie poate fi utilizat pentru identificarea pacienților care se incadrază în grupa de risc înalt („high risk”).– Pacienții care recad la mai puțin de 12 luni de la prima linie de terapie sau progresează în cursul terapiei (boala refractară) sunt considerați că având profil „high risk”, chiar dacă rezultatul examenului Fish îi încadra în grupa de risc standard.– Pacienții încadrați în grupa de risc înalt („hish risk”) conform rezultatul examenlui Fish, care recad la mai mult de 2 ani de la tratamentul inițial, pot fi considerați că făcând parte din grupa de risc standard la recădere, în absența apariției unor noi anomalii citogenetice.
Chiar dacă s-au identificat mai mulți factori de prognostic pentru mielomul nou diagnosticat, rămân de definit factorii cu valoarea de prognostic în contextul afecțiunii refractare/recidivate. Totuși, printre pacienții cu risc crescut se numără cei cu t(4;14) sau t(14;16), deleție 17 sau deleție 13, hipodiploidie, anomalii cr 1 cu nivel ridicat al β2microglobulinei,nivelul redus al albuminei serice sau nivel crescut LDH. Problemele importante la populația cu MM refractar/recăzut sunt: insuficiența renală, determinările extramedulare, mielomul hiposecretor și boala osoasă avansată.
Reguli generale de urmărit în alegerea tratamentului pentru MM recazut-refractar:– Alegerea noii linii de terapie se bazează pe tipul reacțiilor adverse posibile. De exemplu carfilzomib sau ixazomib pot fi preferați în locul schemelor terapeutice pe bază de bortezomib la pacienții cu neuropatie preexistentă sau care au dezvoltat neuropatie periferică după administrarea de bortezomib.– Ca o alterantivă la înlocuirea unei scheme terapeutice existente se poate încerca adăugarea de noi medicamente la combinația terapeutică utilizată. De exemplu la pacienții care au progresie de boală sub tratament cu Lenalidomidă și Dexametazon se poate obține un răspuns bun prin adăugarea de daratumumab (DRd), bortezomib (VRd), carfilzomib (KRd), ixazomib sau elotuzumab**. În mod asemănător, pacienții care au progresie de boală sub bortezomib și dexametazon pot răspunde la asocierea de ciclofosfamida (CyBorD) sau daratumumab.– Pacienții care au progresie de boală sub tratament cu lenalidomida* și bortezomib pot fi tratați cu noi combinații precum KRd, regimuri pe bază de pomalidomidă, panobinostat sau scheme terapeutice care includ daratumumab.– Pacienții cu recădere agresivă necesită combinații multi-drog, în timp ce pacienții vârstnici, cu comorbidități vor fi candidați pentru scheme terapeutice mai simple și mai ușor de tolerat ca de exemplu elotuzumab**, lenalidomida*, dexametazon sau ixazomib, lenalidomida* și dexametazon– La fiecare recădere o nouă combinație terapeutică poate aduce beneficii clinice. Astfel, regimurile existente trebuie utilizate progresiv, la fiecare nouă recădere.
Pentru majoritatea pacienților, în cazul în care starea clinică o permite, trebuie să se aibă în vedere administrarea de linii terapeutice care să includă cel puțin o dată în decursul evoluției bolii medicamente anti-mielom active (lenalidomida, bortezomib, ciclofosfamida, melphalan, dexametazon, carfilzomib, pomalidomida, ixazomib, elotuzumab, daratumumab, panobinostat)
Pentru pacienții eligibili pentru autotransplant medular, la recădere:– Pentru pacienții care sunt eligibili pentru transplant de celule stem, dar nu au efectuat un ATCS în cadrul primei linii de tratament, se recomandă utilizarea de chimioterapie în doze mari urmată de ATCS.– Pentru pacienții care au efectuat deja un ATCS și au avut un răspuns de durată (18-24 luni) după primul transplant, trebuie să se ia în considerare al doilea ATCS la recădere.– Pacienții care recad după tratamente care includ Bortezomib pot avea răspuns bun la noi generații de inhibitori de proteazom precum carfilzomib sau ixazomib. În mod asemănător, pacienții care recad după o linie de tratament care conține lenalidomida pot avea răspuns la o nouă schema terapeutică ce conține imunomodulatori de noua generatie- ex pomalidomida.
Al 2-lea ASCT se efectuează la recădere dacă pacienții au prezentat PFS mai lungă de 18-24 luni.
Fig. 3 Algoritm de tratament la recădere
Bort, bortezomib; Cyclo, ciclofosfamida; Dara, daratumumab; DaraRd, daratumubam, lenalidomida, low dose dexametzon; DaraVD, daratumumab, bortezomib, dexametazon; Dex, dexametazona; Elo, elotuzumab; EloRD, elotuzumab, lenalidomida, doza scăzută dexametazon; EloVD, elotuzumab, bortezomib, dexametazon; Ixa, izaxomib; IxaRD, izaxomib, lenalidomida, doza scăzută dexametazon; Kd, carfilzomib, low dose dexametazon; KRd, carfilzomib, lenalidomida, low dose dexametazon; PanoVD, panobinostat, bortezomib, dexametazon; Rd, lenalidomida, low dose dexametazon; VCD, bortezomib, ciclofosfamida, dexametazon; Vd, bortezomib, low dose dexametazon.
Dacă recăderea are loc la peste 12 luni, se poate repeta tratamentul de inducție !!!
Fig 4. Tratamentul Mielomului Multiplu refactar/recăzut după 1-3 linii anterioare de tratament
Pacienți cu expunere anterioară sau refractari la Bortezomib sau Lenalidomida (conform criteriilor de includere / excludere ale studiilor respective)
Kd (PFS: 18.7, prelungirea OS cu 7,9 luni), pentru tratamentul pacienților cu Mielomului Multiplu refractar sau recăzut și pentru care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament:
• Pacienții cu progresie de boală în timpul tratamentului cu Lenalidomidă.
• Pacienții la care se poate readministra Bortezomib.
• Rezultate foarte bune ca linie secundară de tratament.
• Rezultate foarte bune pentru pacienții vârstnici ( > 75 ani)
KRd ( PFS 26,3 luni, prelungirea OS cu 7,6 luni), pentru tratamentul pacienților cu Mielom Multiplu refractar sau recăzut și pentru care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament:
• Pacienții cu recădere însoțită de simptomatologie și apărută după doze mari de tratament (în special la mai puțin de un an)
• Pacienții cu risc înalt citogenetic, care nu sunt refractari la Bortezomib și/sau Lenalidomidă
Până în prezent, dintre toate studiile noi efectuate pt RR MM ( 1-3 linii de tratament anterioare), doar combinațiile KRD și KD au demonstrat îmbunătățirea supraviețuirii globale.
Daratumumab, este unul dintre medicamentele preferate pentru tratamentul MM recăzut. Alegerea drogurile care pot fi combinate cu Daratumumab depinde de contextul recăderii :
• DRd - Daratumumab în combinație cu Lenalidomidă și Dexametazonă este de preferat în cazul pacienților care nu au fost refractari la Lenalidomidă la momentul recăderii; incluzând aici și pacienții care recad în timpul oricărui alt tratament, dar și cei care recad în timpul administrării de doze mici de Lenalidomidă sau în timpul întreținerii cu Bortezomib.
• DVd – Daratumumab în combinație cu Bortezomib și Dexametazona este de preferat în cazul pacienților refractari la Lenalidomidă în momentul recăderii; pentru aceștia din urmă, un regim alternativ este format din combinația de Daratumumab*, Pomalidomidă* și Dexametazonă (nu este încă aprobat de EMA).
Recomandări pentru tratamentul pacienților cu RR MM cu risc citogenetic crescut (rezultate trialuri clinice):– KRd/IRd - cea mai bună opțiune pentru pacienții cu t(4:14) și del 17p– DaraRd – optiune eficienta indiferent de riscul citogenetic;– EloRd - îmbunătățit t(4:14) /semnificativ pentru/în del(17/17p)– Kd - opțiune nerecomandată pentru risc citogenetic– DaraVd - îmbunătățit cu tendința spre semnificativ
Evaluarea răspunsului la tratament:
Evaluarea răspunsului LA TRATAMENT (obligatoriu după 2 cicluri):– Electroforeză proteine serice+Ig + free kappa/lambda;– Proteinurie;– Puncție medulară;– Evaluarea imagistică (prin aceeași metodă ca cea de la diagnostic) a unui Plasmocitom.
Evaluare răspunsului la FINALUL TRATAMENTULUI (obligatoriu):– Electroforeză proteine serice+Ig + free kappa/lambda;– Imunofixare proteine serice ( dacă EF +Ig+free k/l = normale)– Proteinurie;– Puncție medulară;– Evaluare imagistică (prin aceeași metodă ca cea de la diagnostic) a unui Plasmocitom.
Evaluarea perioadică a pacientului la fiecare 3 luni, cu:– Hemograma;– Biochimie: creatinina (Cl creat), LDH,Beta 2M, PCR, Calcemie (+ Ca corectat);– Electroforeza proteine serice+Ig + free kappa/lambda.
Anual reevaluarea bolii osoase (Rx schelet) sau RMN / CT la nivelul regiunilor anatomice care prezintă dureri persistente.
Precauții speciale la administrarea diverselor medicamente în MM:– Bortezomib-ul: se poate administra iv sau sc, la un interval de minim obligatoriu de 72 ore; principalele efecte adverse: neuropatia periferică, tulburări de tranzit intestinal ( constipație, diaree),reacție locală la administrarea sc. Atenție: diluții diferite pentru administrarea iv/sc.– Thalidomida: se administrează pe cale orală; doza zilnică inițială va fi de 50 mg zilnic Z1-14, în funcție de toleranță se va crește doza ulterior la 100 mg zilnic Z15-28, putând fi crescută până la maxim 200 mg zilnic; principalele efecte adverse: neuropatia periferică, tulburări de tranzit intestinal ( constipație), somnolență. Obligatoriu : profilaxia DVT.– Lenalidomida*: se administrează pe cale orală; doza standard 25 mg zilnic; principalele efecte adverse: neuropatia periferică mult mai rar, neutropenie. Obligatoriu : profilaxia DVT și ajustarea dozelor în funcție de CL creatinina. Nu se ajustează doza în Insuficiența hepatică.– Caelyx-ul ( doxorubicina lipozomala): se admistreaza iv timp de 60 min în 250 ml de SG5%; principalele efecte adverse: eritrodisestezia palmo-plantara, stomatita, mielosupresia, cardiotoxicitatea. Obligatoriu: NU se administrează la o valoare a Fracției de ejecție a VS – Carfilzomib-ul: se administrează iv; principalele efecte adverse: sindrom de liza tumorală, infecții, dispnee. Obligatoriu: la primele cicluri de medicație, prehidratare.
Se pot modula dozele în funcție de gradul reacțiilor adverse. Durata minimă de timp dintre 2 admnistrari de carfilzomib trebuie să fie de 4 zile.Daratumumab: se poate administra iv (doză 16mg/kg) sau sc (doză 1800 mg); principalele reacții adverse: alergii în timpul infuziei, dispnee, infecții. Obligatoriu: înainte de administrare se vor recolta grup, Rh, fenotip eritrocitar și test Coombs. Nu se poate modifica doza de medicament în funcție de reacțiile adverse.
Nivelul dovezii și gradele de recomandare (adapted from the Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Service Grading Systema)
Nivelul doveziiI. Dovezi de la cel puțin un trial mare, randomizat cu metodologie de bună calitate sau meta-analize de trialuri randomizate bine conduse, fără heterogenitate.II. Trialuri randomizate mici sau trialuri randomizate mare, dar cu metodologie de calitate redusă sau meta- analize de trialuri randomizate cu metodologie de calitate redusă, cu heterogenitate.III. Studii de cohort prospectiveIV. Studii de cohort retrospective sau studii case–controlV. Studii fără grup de control, case reports, opinia experților
Grad de recomandareA. Dovezi puternice despre eficacitate cu beneficii clinice substanțiale, recomandare - puternică.B. Dovezi puternice sau moderate pentru eficacitate, dar cu beneficii clinice limitate, recomandare – în general recomandate.C. Dovezi insuficiente pentru eficacitate sau beneficii, dar acestea nu depășesc riscurile sau dezavantajele (efecte adverse, costuri, . . .), recomandare- opționalaD. Dovezi modeste împotriva eficacității sau pentru existența de efecte nedorite, recomandare - în general nerecomandate.E. Dovezi puternice împotriva eficacității sau pentru existența de efecte nedorite, recomandare – niciodată.Bibliografie:1. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the international Myeloma Working Froup. Br J Haematol 2003; 121: 749-7572. Dispenzieri A, Prevalence and risk of progression of light chain monoclonal gammopathy of undetermined signisicance: a retrospective population-based cohort study. Lancet 2010; 375:1721-17283. Rajkumar SV, Multiple myeloma: diagnosis and treatment. Mayo Clinic Proc 2005; 80:1371-13824. Gobbi PG, Prognostic validation of the international classification of immunoglobulin M gammopathies: a survival advantage for patients with immunoglobulin M monoclonal gammopathy of undetermined significance? Clin Cancer Res 2005; 11:1786-17905. Dimopoulos MA, Splitary plasmocytoma of bone and asymptomatic multiple myeloma. Blood 2000; 96: 2037-20446. Dispenzieri A, POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood 2003; 101:2496-25067. Moreau P., et al. Multiple Myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2017; 28:52-618. Richardson P et al. ASCO 2016 (Abstract 8018)9. Moreau P, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 489), oral presentation.10. Moreau P et al. Presented at ASH 2015 (Abstract 727), oral presentation.11. Chng W-J, et al. Leukemia 2017 Feb 3. doi: 10.1038/leu.2016.390. [Epub ahead of print]12. Mateos M, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1150), oral presentation13. Siegel, et al. J Clin Oncol. 2018. doi: 10.1200/JCO.2017.76.5032. 2. Stewart AK, et al. Slides presented at: Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 9-12, 2017. Atlanta, GA.14. Dimopoulos MA, et al. Lancet Oncol. 2017;18:1327-1337.15. Mateos V, February 8, 2018 N Engl J Med 2018; 378:518-52816. O'Donnell EK, Laubach JP, Yee AJ, et al. A phase 2 study of modified lenalidomide, bortezomib and dexamethasone in transplant-ineligible multiple myeloma. Br J Haematol. 2018;182(2):222-23017. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. Multiple Myeloma (Version 1.2021). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloma18. Dimopoulos MA, et al. Efficacy and Safety of Daratumumab, Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Updated on Subgroup Analysis of POLLUX based on Cytogernetic Risk, Presented at ASH 2019 (Poster 8038)19. Kaufman JL, et al. Four-Year Follow-up of the Phase 3 Pollux Study of Daratumumab Plus Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) Alone in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma, (RRMM), Presented at ASH 2019 (Poster 1866)20. Weisel KC, et al. Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma: subgroup analysis of CASTOR based on cytogenetic risk, Journal of Hematology Oncology, Article number: 115 (2020)21. Weisel KC, et al. Efficacy and Safety of Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone (D-Vd) Versus Bortezomib and Dexamethasone (Vd) in First Relapse Patients (pts) with Multiple Myeloma (MM): Four-Year Update of Castor, Presented at ASH 2019 (Poster 3192)
-----
MIELOM MULTIPLU
Mielomul multiplu (MM) este o boală malignă ce constă în proliferarea monoclonală a celulelor plasmocitare, cu o frecvență de 1% din totalul afecțiunilor maligne și 10% din cele hematologice. Clona plasmocitară produce o imunoglobulină monoclonală, evidențiată prin intermediul electroforezei proteinelor serice care identifică componentul monoclonal (CM). Proteină M reprezintă un „marker tumoral” serologic util în diagnostic și monitorizare.PREZENTAREA CLINICĂ:
• Boala osoasă (90% pacienți) : dureri osoase, fracturi pe os patologic, osteoliză (rar osteoscleroză), plasmocitoame
• Anemie( 70% pacienți): paloare, fatigabilitate
• Afectare renală (Cr>2mg/dl)( 20% pacienți la diagnostic):– Afectare tubulară (nefropatia mielomatoasă cu depozite de cilindri formați în principal din lanțuri monoclonale ușoare precipitate – proteină Bence Jones)– Factori favorizanți pentru insuficiență renală: hipercalcemia, deshidratarea, hiperuricemia, utilizarea medicamentelor nefrotoxice sau a substanței de contrast în radiologie.– Factori predictori pentru recuperarea insuficienței renale: Cr ser.
• Hipercalcemie(>/= 11 mg/dl)( 10-15% pacienți): astenie fizică, oboseala, polidipsie, poliurie, litiază renală, constipație, anorexie, greață, vomă, confuzie, stupoare sau comă. Lipsa recunoașterii acestei complicații poate duce la afectare renală cronică sau chiar deces.
• Afectarea neurologică (10-20% pacienți): compresia medulară, compresia rădăcinii nervilor, neuropatia periferică, plasmocitomul intracranian și determinarea la nivelul leptomeningelui.
• Infecții bacteriene recurente și persistente:– MM la diagnostic: Streptoccocus pneumonie, Staphyloccocus aureus și Haemophilus influenzae– MM Refractar/Recădere/Insuficiență renală: BGN sau Staphyloccocus aureus– Factori de risc: scăderea nivelului Imunoglobulinelor serice (prin afectarea producției de anticorpi), boala activă, granulocitopenia indusă de chimioterapie, afectarea funcției renale și tratamentul cu glucocorticoizi (în special dozele mari de Dexametazon).
• Hipervascozitate: sângerare (mai ales oro-nazal), purpură, scăderea acuității vizuale, retinopatie, simptome neurologice, dispnee, dispnee cu insuficientă cardiacă congestiva. De obicei apare la valori ale proteinei monoclonale de: IgM>30g/l, IgA>40g/l, IgG>60g/l Majoritatea pacienților devin simptomatici la o valoare de peste 6-7 cp (NDIAGNOSTIC:
● INVESTIGAȚII LA DIAGNOSTIC:– Anamneză și examen clinic– Hemogramă cu frotiu de sânge periferic– Creatinină serică (clearance la creatinina), uree, ionogramă– Calcemie, albumină serică– LDH, beta 2microglobulină– Vâscozitate serică (dacă CM> 4 g/dl sau există simptome de hipervâscozitate)– Electroforeza proteinelor serice și cuantificarea componentului monoclonal, Imunofixare proteine serice– Dozarea imunoglobulinelor serice, dozarea lanțurilor ușoare libere serice– Proteinurie/24h, electroforeza proteinelor urinare, imunofixarea proteine urinare– Evaluarea leziunilor osteolitice: CT all body low dose (noul standard)/ Rx schelet/ IRM/ PET-CT (nu este procedura standard)– Puncție medulară și biopsie osteo-medulară– Ex citogenetic/FISH [del 13, del 17p 13, t(4;14), t(11,14), t(14;16), anomalii cr 1] (panel minimal)– Imunofenotiparea (puncție medulară); în vederea stabilirii MRD (dacă este cazul)– RMN vertebral - în cazul durerilor osoase persistente sau în cazul semnelor de compresiune medulară– Biopsie tisulară (formațiuni tumorale) - diagnostic plasmocitom osos sau extramedular– Biopsie grăsime abdominală - în cazul suspiciunii asocierii amilodozei tip lanț ușor
● CRITERII DE DIAGNOSTIC POZITIV ȘI DIFERENȚIAL:
|
Afecțiune |
Definiție |
Referință |
|
Gamapatie monoclonală cu semnificație nedeterminată (MGUS) |
Toate criteriile: - CM - Plasmocite medulare - Absența afectării de organ (criteriile CRAB ce pot fi atribuite proliferării plasmocitare) |
1 |
|
Gamapatie monoclonală cu semnificație nedeterminată tip lanțuri ușoare (Light chain MGUS) |
Toate criteriile: - Raport K/L anormal ( 1.65) - Creșterea nivelului lanțului ușor implicat - Fără expresia Imunoglobulinelor pe Imunofixare - Plasmocite medulare - Absența afectării de organ (criteriile CRAB ce pot fi atribuite proliferării plasmocitare) |
2 |
|
Mielom multiplu asimptomatic (Smoldering multiple mieloma) |
Ambele criterii: - CM plasmă (IgG sau IgA) ≥ 3 g/dl sau CM urină ≥ 500mg/24h și/sau Plasmocite medulare 10-60% - Absența criteriilor de mielom activ sau de amiloidoză |
1 NCCN 2016 |
|
Mielom multiplu (MM) – simptomatic (activ) |
Plasmocite medulare ≥ 10% sau plasmocitom extramedular și cel puțin unul dintre următoarele criterii: - Prezența markerului tumoral: |
3 |
|
|
• ≥ 60% plasmocite medulare |
|
|
|
• raport FLC în ser ≥ 100 |
|
|
|
• > 1 leziune descrisă la IRM (dimensiune ≥5mm) - Evidențierea afectării de organ ce poate fi atribuită proliferării plasmocitare (criterii CRAB): |
|
|
|
• Hipercalcemie ≥ 11.5 mg/dl sau creșterea cu >1mg/dl peste limita superioară a normalului |
|
|
|
• Insuficiență renală: Cr serică> 2 mg/dl sau ClCr |
|
|
|
• Anemie: scăderea Hb cu >2 g/dl față de normal, sau |
|
|
|
• Leziuni osoase: ≥1 leziuni osteolitice evidențiate la CT, Rx sau PET-CT |
|
|
Gamapatie monoclonală cu semnificație nedeterminată tip IgM (IgM MGUS) |
Toate criteriile: - IgM seric - Infiltrat medular limfoplasmocitar - Absența afectării de organ (anemie, simptome constituționale, hipervâscozitate, adenopatii sau hepato-splenomegalie ce pot fi atribuite unei boli limfoproliferative) |
4 |
|
Macroglobulinemie Waldenstrom asimptomatică (Smoldering Waldensrom Macroglobulinemia) |
Toate criteriile: - Gamapatie monoclonala IgM (indiferent de valoarea CM) - ≥ 10% infiltrat medular limfoplasmocitar (de obicei intratrabecular) cu limfocite mici cu diferențiere plasmocitara sau plasmacitoida și imunofenotip: IgM+, CD5 +/-, CD10-. CD19+, CD20+, CD23+, ce exclude alte boli limfoproliferative - Anemie, simptome constituționale, hipervâscozitate, adenopatii, hepatosplenomegalie care pot fi atribuite unei boli limfoproliferative |
4 |
|
Plasmocitom solitar |
Toate criteriile: - Biopsie ce dovedește plasmocitomul solitar (osos sau tisular) - Măduva osoasă fără plasmocite clonale - Rx schelet și IRM coloană și pelvis normale (cu excepția plasmocitomului solitar) - Absența afectării de organ (criteriile CRAB ce pot fi atribuite proliferării plasmocitare) |
5 |
|
Sindrom POEMS (Mielomul osteosclerotic) |
Toate criteriile: - Polineuropatie - Boală proliferativă de plasmocite monocloale (aproape întotdeauna λ) - Unul dintre următoarele criterii majore: 1. Leziuni osoase sclerotice 2. Boala Castelman 3. Nivel crescut al VEGF - Unul dintre următoarele criterii minore: 1. Organomegalie (splenomegalie, hepatomegalie sau adenopatie) 2. Exces de volum extravascular (edem, revărsat pericardic, ascită) 3. Endocrinopatie (SR, Tiroidă, gonadală, parotidiană, pancreatică) 4. Modificări cutanate (hiperpigmentare, hipertricoză, hemangiom glomeruluid, pletoră, acrocianoză, flushing, leuconichie) 5. Papiledem 6. Trombocitoză/Policitemie |
6 |
|
Leucemia cu plasmocite |
- >20% plasmocite în sângele periferic - > 2000 plasmocite/μL |
Wintrobe's Clinical Hematology 13th Ed. |
|
Mielomul multiplu IgD și IgE |
- IgD: () CM foarte mic sau fără (pe EF) () mai frecvent afectare renală, asociere amiloidoză, proteinurie, afectare extramedulară, leziuni litice, mai des implicarea lanțului ușor λ - IgE: 40 cazuri în literatură |
Wintrobe's Clinical Hematology 13th Ed. |
● STADIALIZARE
|
Stadiu |
Criterii Durie-Salmon |
Criterii ISS |
riterii R-ISS |
|
I |
Toate criteriile: - Hb > 10g/dl - Calcemia normală sau ≤ 12mg/dl - Rx. Schelet: structură osoasă normal sau plasmocitom solitar - CM scăzut: • IgG • IgA • Proteina Bence Jones |
Beta-2 microglobulina ≤3.5 mg/l și albumina serică≥ 3.5 g/dl |
ISS I + risc citogenetic standard + LDH normal |
|
II |
Fără criterii pentru stadiul I sau III |
Fără criterii pentru stadiul Isau III*a |
Fără criterii pentru stadiul I sau III |
|
III |
Unul sau mai multe dintre următoarele criterii: - Hb - Calcemia>12 mg/dl - Osteolize avansate - CM crescut: • IgG>7g/dl • IgA>5g/dl • Proteina Bence Jones>12 g/24h |
Beta-2 microglobulina ≥ 5.5 mg/l |
ISS III + risc citogenetic înalt sau LDH crescut |
|
Subclasificare: A. Funcție renală normală (Cr serica B. Funcție renală anormală (Cr serica≥2mg/dl) |
*a Există 2 posibilități pentru ISS II: 1) beta2-microglobulina 2) beta2-microglobulina 3.5- 5.5, indiferent valoarea albuminei |
|
|
Grupe de risc citogenetic:
|
Risc crescut |
Risc standard |
|
FISH: |
celelalte anomalii cromozomiale |
|
- Del 17p |
|
|
- t(4; 14), t(14; 16); |
|
|
- anomalii cr 1 |
Criterii de inițiere a terapiei specifice: prezența cel puțin a unui criteriu CRAB
CRAB:– Hipercalcemie ≥ 11.5 mg/dl– Insuficiență renală: Cr serică> 2 mg/dl sau ClCr – Anemie: normocromă, normocitară; scăderea Hb cu > 2 g/dl față de normal, sau – Leziuni osoase: osteolize, osteopenie severă sau fracturi patologice
Alți biomarkeri specifici:– Plasmocitoza medulară ≥ 60%– Raport K/L anormal:
● ≥ 100 (kappa implicat)
● – >1 leziune focală pe IRM (dimensiuni de ≥5 mm)
Markeri predictivi ai probabilității ridicate de progresie a MM sunt:– infiltratul medular plasmocitar mare la diagnostic,– raportul FLC ≥100,– nivelele ridicate de plasmocite circulante,– – rata ridicată de proliferare a plasmocitelor după fază S în citometria de flux,– ≥ 3 leziuni focale la MRI,– deleția 17p detectată prin studii citogenetice,– creșterile semnificative ale nivelelor serice ale proteinei M sau lanțurilor ușoare,– o scădere inexplicabilă a clearance-ului creatininei cu ≥ 25%, precum și creșterea proteinei M urinareTRATAMENT:
PLASMOCITOM SOLITAR:
Radioterapie
Chirurgie
Urmărire (3-6 luni):– Creatinina serică, uree, albumina, Ca-mia, B2M, LDH;– Proteinurie/24h– EF Prot Serice, Dozare Ig și Lanțuri ușoare;– Aspirat MO (suspiciune apariției unui infiltrat medular cu plasmocite în condițiile în care apar modificări pe hemograma: anemie, trobocitopenie)– Rx schelet - la apariția durerilor osoase sau anual– RMN/CT - în cazul durerilor osoase persistente sau în cazul semnelor de compresiune medulară
MIELOM MULTIPLU ASIMPTOMATIC (smoldering):
Standard, NU se tratează în prezent (se tratează doar în cadrul trialurilor clinice MM smoldering cu risc citogenetic crescut).
Urmărire (3-6 luni):– EF, cuantificare CM, Dozare Ig și Lanțuri ușoare libere;– Hemograma cu formula leucocitara;– Creatinina serică, uree, albumina, Ca-mia, B2M, LDH;– Rx schelet - la apariția durerilor osoase sau anual– Aspirat MO (suspiciune apariției unui infiltrat medular cu plasmocite în condițiile în care apar modificări pe hemograma: anemie, trobocitopenie– RMN/CT - în cazul durerilor osoase persintente sau în cazul semnelor de compresiune medulară Progresi la MM simptomatic -> tratamentMIELOM MULTIPLU SIMPTOMATIC:
Tratamentul complicațiilor MM:
Tratamentul hipercalcemiei:
Hipercalcemia ușoară (10.5 – 11.5 mg/dl) se poate rezolva cu rehidratare orală/pev.
Hipercalcemia moderată-severă > 11.5 mg/dl - rehidratare cu soluție salină, diuretice, alcalinizare, dexametazon (se încearcă creșterea excreției renale).
În hipercalcemia severă se recomandă folosirea unui bifosfonat. Dacă valoarea rămâne crescută după 72h, se va administra a doua doză.
Dacă pacientul prezintă insuficiență renală acută și hipercalcemie la diagnostic se recomandă tratamentul conservator al hipercalcemiei fără folosirea bifosfonaților.
Terapia cu bifosfonati (Pamidronat sau Acid Zoledronic) este recomandată la toți pacienții cu MM simptomatic indiferent dacă leziunile osoase sunt evidente sau nu.
În tratamentul cu bifosfonați se recomandă suplimentarea cu Calciu p.o. și vitamina D după administrarea acestora.
Doza standard:– Pamidronat 90 mg iv în pev de 2 ore– Acid Zoledronic 4 mg iv în pev de 20 min
Ajustarea dozelor de bifosfonați în cazul BRC asociată pacienților cu MM:
|
EGFR |
Pamidronat |
Zoledronat |
|
30/35- 60ml/min |
30 - 90 mg în 4 h |
3 mg în 20 min |
|
|
Nerecomandat |
Nerecomandat |
|
Recomandări de utilizare a bifosfonaților* |
|
• Întreruperea terapiei cu bifosfonați după 1 sau 2 ani de tratament la pacienții respondenți • Reluarea tratamentului la pacienții cu afecțiune activă pe durata chimioterapiei • Interzicerea tratamentului cu bifosfonați la pacienții cu gamapatii monoclonale asimptomatice (mielom multiplu asimptomatic, gamapatie monoclonală de semnificație nedeterminată) • Consult stomatologic înainte de utilizare și evaluarea dentară și urmărirea la pacienții supuși la terapie cu bifosfonați • În cazul extracțiilor dentare se va întrerupe administrarea de bifosfonați 3 luni înainte și după extracția dentară |
O complicație asociată terapiei cu bifosfonați o reprezintă osteonecroza aseptică de mandibulă (ONJ) ( 10% pacienți). Întreruperea sau continuarea terapiei cu bifosfonați la pacienții cu mielom care dezvoltă ONJ rămâne o problemă majoră. Nu sunt disponibile date prospective randomizate pentru determinarea duratei sau frecvenței tratamentului cu bifosfonați la pacienții cu mielom și ONJ. În plus, bifosfonații au un timp de înjumătățire extrem de lung în oase, care s-a estimat că depășește 10 ani, așa încât sistarea administrării de bifosfonați poate avea sau nu efect asupra ONJ.
Boala osoasă din Mielomul multiplu:
Boala osoasă apare cu o incidență de 90% la pacientul cu Mielom Multiplu. Apariția bolii osoase difuze sau focale poate duce la durere, fracturi în os patologic/ compresie a măduvei osoase și hipercalcemie. Leziunile scheletale afectează mobilitatea, independența zilnică a pacientului și scad calitatea vieții, precum și cresc costul tratamentului.
Fracturile pe os patologic:
Fracturile de la nivelul oaselor lungi necesită stabilizare și ulterior radioterapie. Radioterapia este utilă în controlul durerii și inițiază și vindecarea la nivelul fracturii. Atunci când leziunile litice sunt mari și pot cauza instabilitate scheletala, este necesară reevaluarea ortopedică, iar în cazuri selectate se poate interveni chirurgical. Se poate opta pentru vertebroplastie sau kyphoplastie în cazul durerii asociate cu fracturi vertebrale.
Vertebroplastia și kyphoplastia
Vertebroplastia percutană este o tehnică ce presupune injectarea percutană de polimetilmetacrilat (o componentă a cimentului osos) în corpii vertebrali, pentru stabilizarea sau atenuarea durerii. Corpul vertebral afectat e injectat bilateral sau unilateral, tehnica oferind ameliorare imediată la un număr semnificativ de pacienți. kyphoplastia e o tehnică din vertebroplastie ce presupune introducerea unui balon care este expandat în corpul vertebral. Această tehnică încearcă să readucă corpul vertebral la înălțimea sa inițială și oferă un compartiment în care poate fi injectat cimentul osos. Ambele tehnici duc la atenuarea durerii osoase induse de mielom și îmbunătățirea activității funcționale la pacienții cu fracturi cu compresie vertebrală secundară afectării osoase.Capacitatea de reușită a intervenției chirurgicale depinde de amploarea afectării osoase și e invers proporțională cu timpul scurs de la apariția fracturii pe os patologic.
Radioterapia
Radioterapia e utilă în tratarea leziunilor osoase din mielomul multiplu. Aproximativ 70% din pacienții cu mielom pot efectua radioterapie pe durata evoluției bolii. Durerea osoasă e tratată de regulă cu 30 Gy pentru atenuarea durerii. Se evită radioterapia în doze mai mari înainte de autotransplantul medular pentru a nu compromite continuarea chimioterapiei sau de a împiedica recoltarea de celule stem pentru autotransplantul ulterior.
Compresia medulară:
Compresia medulară datorată unei localizări focale extramedulare apare în 5% dintre pacienții cu Mielom Multiplu de-a lungul evoluției bolii lor. Aspectul clinic depinde de natura compresiei medulare: leziune osoasă/ leziune de țesut moale, localizare, extinderea bolii, și rata de progresie a leziunii medulare compresive, dar în mod obișnuit asociază pierderea sensibilității, parestezii, pareza la nivelul membrelor, dificultate la mers și tulburare sfincteriană.
Aceasta este o urgență medicală ce necesită diagnostic și tratament:– Este urgența inițierea tratamentului cu Dexametazona 40mg/zi, 4 zile;– Efectuarea în urgentă a examenului RMN sau CT (când există contraindicație pentru RMN);– Este obligatoriu consultul neurochirurgical; intervenția chirurgicală se face pentru decompresie și este consolidată de radioterapie.– Pentru determinările de țesut moale se recomandă de primă intenție radioterapia, care trebuie începută în 24h de la diagnostic.
Tratamentul Insuficienței renale:– Hidratare > 2 litri de soluție salină și Ser Glucozat10%, alcalinizare, diuretice zilnic;– Tratamentul factorilor precipitanți: hipercalcemie, sepsis, hiperuricemie, întreruperea drogurilor nefrotoxice (în special AINS);– Un studiu recent a arătat că boala renală e reversibilă la circa 70% din pacienții nou diagnosticați cu mielom și tratați cu regimuri ce conțin Dexametazona în doză mare;– Monitorizarea nivelului lanțurilor ușoare libere;– Pacienții cu insuficiență renală necesită reducerea dozei de bifosfonați.
La pacienții cu disfuncție renală rata de răspuns la chimioterapia convențională e mai scăzută decât la cei cu funcție renală normală (40% față de 60%):– Se recomandă evitarea regimurilor care conțin Melphalan, din cauza necesității ajustării dozei de Melphalan pentru evitarea mielosupresiei excesive, ducând astfel, în general, la un tratament suboptimal. În plus, răspunsul la Melphalan e tardiv.– Tratamentul convențional preferat la debut: pulsuri intermitente cu Ciclofosfamidă/Dexametazon și Bortezomib.– HDT/ASCT cu MEL-140: fezabil la pacienții sub 60 ani cu status de performanță bun și boala chemiosensibilă.– Plasmafereza: nu este utilă pacienților cu mielom multiplu și BRC în stadiu avansat.– Hemodializa: măsură paliativă valoroasă. Inițierea hemodializei trebuie discutată cu un nefrolog care are expertiza în tratamentul bolilor hematologice.
Tratamentul hipervascozitatii: Plasmafereză terapeutică și chimioterapie.
Tratamentul insuficienței medulare:
Neutropenia severă:
Apare la diagnostic la pacienții cu infiltrare plasmocitară masivă la nivel medular. La acești pacienți granulocitopenia de regulă se ameliorează atunci când boala răspunde la chimioterapie și reapare la recădere. Această neutropenie se corectează cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF).
Anemia:
Apare fie la diagnostic prin infiltrare medulară cu celule mielomatoase, fie pe parcursul tratamentului secundar chimioterapiei. Dacă nivelul Hb
|
Recomandări de terapie cu EPO la pacienții cu cancer |
|
• Nivel Hb • Limitat în anumite circumstanțe clinice dacă Hb e cuprinsă între 10 g/dL și 12 g/dL. • Întreruperea terapiei dacă nu apare nici un răspuns în 8 săptămâni (Hb ↑: 1-2 g/dL) • Selectarea dozei pentru menținerea Hb până la 12 g/dL. • Dacă Hb > 12 g/dL se reduce doza cu 50% • Dacă Hb > 14 g/dL se întrerupe EPO și se reia cu doză redusă dacă scade sub 12 g/dL. • Se va controla nivelul feritinei |
Tratamentul și profilaxia infecției
Episoadele infecțioase la pacienții cu MM ar trebui gestionate drept complicații potențial grave necesitând începerea imediată a terapiei. Dacă se ridică suspiciunea unei infecții bacteriene se recomandă începerea de urgență a antibioterapiei, de preferabil împotriva bacteriilor încapsulate. Se recomandă efectuarea screening-ului bacteriologic la fiecare episod infecțios și administrarea antibioticelor specifice florei locale și conform antibiogramei.
Nu există niște indicații standard în ceea ce privește profilaxia infecției la pacienții cu MM, dar unele indicații de ordin general pot fi folosite.
|
Profilaxia infecțiilor în mielomul multiplu |
|
• Nu se recomandă imunoglobulina iv • Vaccinarea antigripală anuală • Vaccinarea pneumococică și H Influenza: recomandată mai ales în mieloamele IgG cu valori crescute ale proteinei monoclonale serice și valori reduse ale Ig normale • Antibiotic - Posibil beneficiu al profilaxiei: primele 2 luni de terapie - Recomandat la pacienții cu risc ridicat (inițierea terapiei la pacienți cu infecții grave anterioare și cei cu insuficiență renală) |
Datorită riscului de apariție a rezistenței la peniciline, nu se recomandă folosirea acestora la pacienții cu infecții pneumococice recurente. La pacienții selectați a fi cu risc ridicat, înainte de obținerea unui răspuns la chimioterapie, profilaxia antibiotică cu macrolide noi (Telitromicina) sau noile Fluorochinolone (Levofloxacina) poate fi luată în considerare.
Tratamentul specific MM:
Atenție:– medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru această indicație– medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în România.I. Tratamentul inițial al pacienților elegibili pentru transplant (recomandări ghid ESMO 2017)
La pacienții nou diagnosticați cu MM, care sunt considerați eligibili pentru ASCT (pacienți
Figura 1. Tratamentul de primă intenție al pacienților cu Mielom Multiplu simptomatic
CTD-ciclofosfamidă, thalidomidă, dexametazonă; MP - melphalan, prednison; MPT - melphalan, prednison, thalidomidă; PAD - bortezomib, doxorubicin, dexametazon; Rd - lenalidomidă, low-dose dexametazon; RVD - lenalidomidă, bortezomib, dexametazon; VCD - bortezomib, ciclofosfamidă, dexametazon; VMP - bortezomib, melphalan, prednison: VRd - lenalidomidă, low-dose dexametazon, bortezomib; VTD - bortezomib, thalidomidă, dexametazon
Pacienții stabiliți drept candidați la ASCT sunt de regulă tratați cu 4-6 cicluri de terapie de inducție fără melphalan, urmată de recoltarea de celule stem. Recoltarea de celule stem se realizează destul de repede de la inițierea terapiei, atât la pacienții ce urmăresc din start varianta ASCT (categorie IIB), cât și la cei ce doresc rezervarea ASCT drept opțiune întârziată în stadiul de boală refractară/recazută.
În urma unor trialuri clinice de tip prospectiv, s-a demonstrat că VCD și PAD au eficacitate similară, VCD având toxicitate mai mică. Totodată, s-a observat superioritatea VTD comparativ cu VCD în ceea ce privește obținerea răspunsului de tip VGPR, dar este însoțit mai frecvent de neuropatie periferică. Astfel, la acest moment, tripla terapie care implică bortezomib și dexametazon reprezintă tratamentul standard înainte de autotransplant (fig.1). În Europa, cel mai frecvent se efectuează curele de tip VTD și VCD, probabil odată cu obținerea aprobării pentru RVd, cea din urmă va fi utilizată pe scară largă.
Majoritatea pacienților ating răspunsul maximal la tratamentul de inducție după 4-6 cicluri de tratament. Deși răspunsul complet înainte de autotransplant reprezintă un factor de prognostic bun, nu există dovezi care să susțină prelungirea tratamentului de inducție pentru a obține răspunsul complet. Este recomandat să tratezi până la obținerea a cel puțin unui răspuns parțial, care apare de obicei după 4-6 cicluri de tratament.
Pentru ASCT se preferă recolta de grefon din sângele periferic, decât din măduva osoasă, iar regimul de condiționare standard se face cu Melphalan 200mg/mp iv. Beneficiul ASCT în tandem s-a observat la pacienții care nu au obținut VGPR după primul autotransplant cât și pentru cei cu factori de prognostic citogenetic nefavorabili. În urma ASCT în tandem crește atât perioada de supraviețuire fără progresia bolii, cât și supraviețuirea globală.
Allotransplantul de celule stem nu reprezintă o opțiune de prima intenție și nu trebuie efectuat decât în contextul unor trialuri clinice.
|
Regim: |
Mod de administrare: |
|
Bortezomib+Lenalidomida*+Dexametazon (VRd) (Categorie I) |
Bortezomib 1.3mg/mp(IV bolus 3-5 sec sau subcutan) Z1+4+8+11 Lenalidomida 25 mg po, Z 1–14: Dexametazon 40 mg po Z 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 si 12: sau Dexametazon 40mg po Z 1, 8, and 15: Repetare la fiecare 3 săptămâni pentru 3–4cicluri. |
|
Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametazon (VCD) (Categorie I) |
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus în 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11 Ciclofosfamida 300 mg/mp/zi z1, 8, 15, 22 Dexametazon 40 mg z1 -4, 9-12, 17-20 Repetați la 4 sapt, 3-4 cicluri SAU Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11 Ciclofosfamida 500 mg/mp z1, 8, 15 Dexametazon 40 mg z1, 8, 15 Repetați la 3 sapt pentru 3-4 cicluri SAU Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus în 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11 Ciclofosfamida 900 mg/mp în 60 min z1 Dexametazon 40 mg z1, 8, 15 Repetați la 3 sapt, pentru 3-4 cicluri SAU Bortezomib 1.3mg/mp Z1+8+15+22 Ciclofosfamida 300mg/mp Z1+8+15+22 Dexametazon 40mg Z1+8+15+22 Repetați la 4 săptămâni |
|
Daratumumab +_Bortezomib + Thalidomida + Dexametazon |
Inducție: Daratumumab: (16 mg/kg I.V. sau 1800 mg s.c.) saptamanal în Ciclurile 1- 2, la doua saptamani in Ciclurile 3-4 Bortezomib: 1.3 mg/mp SC in zilele 1, 4, 8, 11 Thalidomida: 100 mg/ zi p.o. Dexametazon: 20-40 mg IV/p.o.* Consolidare: Daratumumab: (16 mg/kg I.V. sau 1800 mg s.c.) la două săptămâni Bortezomib: 1.3 mg/mp SC in zilele 1, 4, 8, 11 Thalidomida: 100 mg/day p.o. Dexametazon: 20 mg IV/p.o.* Mentinere: D monoterapie D (16 mg/kg I.V. sau 1800 mg S.C.) la fiecare 8 săptămâni, până la progresia bolii (maxim 2 ani) * Dexametazon 40 mg in zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 ale ciclurilor 1-2 si in zilele 1 si 2 ale ciclurilor 3-4; 20 mg in zilele 8, 9, 15, 16 ale Ciclurilor 3- 4; 20 mg in zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 ale ciclurilor 5-6. |
|
Alte tratamente recomandate |
|
|
Bortezomib+Doxorubicin+Dexametazon (PAD) (Categorie I) |
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11 Dexametazon 40mg Z1-4 (ciclurile 2-4), 9-12 (ciclul 1), 17-20 (ciclul 1) Doxorubicin 9 mg/mp bolus sau pev continua pe 24h z1-4 Se repeta la 3 sapt, 3-4 cicluri SAU Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus în 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11 Doxorubicin 9 mg/mp bolus sau pev continuă pe 24hz1-4 Dexametazon 40mg Z1-4, 9-12, 17-20 Se repetă la 4 săpt, 3-4 cicluri |
|
Carfilzomib + Lenalidomida* + Dexametazon (KRD) (Categorie II A) |
Ciclul 1: Carfilzomib 20mg/mp IV in 10 minute;Z 1, 2: Carfilzomib 27mg/mp IV in 10 minute; Z 8, 9, 15 si 16: Lenalidomida 25mg po, Z 1-21 Dexametazona 40mg po, Z 1, 8, 15 si 22; Ciclurile 2-12: Carfilzomib 27mg/mp IV in 10 minute Z 1, 2, 8, 9, 15, si16: Lenalidomida 25mg po, Z 1-21 Dexametazona 40mg po, Z 1, 8, 15 si 22; Se repetă la 4 săptămâni. Cicluri suplimentare: Carfilzomib 27mg/mp IV in10 minute Z 1, 2, 15, si 16 Dexametazona 40mg po Z 1, 8, 15 si 22 Lenalidomida 25mg po, Z 1-21 Se repeta la 4 săptămâni pana la ciclul 13, apoi se continuă cu Lenalidomida și Dexametazon pentru întreținere. |
|
Bortezomib+Talidomida+Dexametazon (VTD) |
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11 Talidomida 50-200 mg p.o. la culcare, seara |
|
(Categorie IA) |
Dexametazon 40 mg z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 SAU Dexametazon Z1-4 și 9-12 SAU Dexametazon Z1-4 (toate ciclurile) si 9-12 (ciclul 1 și 2) Se repetă la 3 sapt., 3-4 cicluri SAU Bortezomib 1.3mg/mp, sc Z1+8+15+22 Talidomida 100-200 mg p.o. la culcare, seara Z1-21 Dexametazon 20 mg z1-2, 8-9, 15-16, 22-23 SAU Dexametazon 40 mg Z1+8+15+22 Se repată la 4 săptămâni, 4 cicluri înainte de TMO |
|
Ixazomib + Lenalidomida* + Dexametazon (Categoria II B) |
Ixazomib 4mg po, Z 1, 8, si 15 Dexametazona 40mg po, Z 1, 8, 15 si 22 Lenalidomida 25mg po, ziua 1-21 Se repetă la 4 sapt. pana laprogresia bolii sau toxicitate inacceptabila |
|
Bortezomib + Dexametazon (Categoria IIA) |
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11 Dexametazon40mg Z1-4 (toate ciclurile) si Z9-12 (ciclul 1si 2) sau Dexametazon 20mg Z1-2, 4-5,8-9,11-12; Se repetă la 3 săptămâni timp de 3-4 cicluri; |
|
Lenalidomida* + Dexametazon (Categoria IIA) |
Lenalidomida 25 mg po, z1-21 Dexametazon 40mg z1, 8, 15, 22 Sau Dexametazon 40 mg in Z 1-4,9-12,17-20 Se repetă la 4 săptămâni pt 3-4 cicluri Sau Lenalidomida 25 mg po, z1-28 Dexametazon 40mg z1-4, 9-12, 17-20 Se repetă la 5 săptămâni timp de 3-4 cicluri; |
|
Dexametazon + Thalidomida + Cisplatin + Doxorubicin+ Ciclofosfamida + Etoposid +Bortezomib (VTD-PACE) |
Inductie: Bortezomib 1 mg/mp iv bolus in 3-5 sec sau sc. Z1,4,8,11 Dexametazon 40 mg/mp/zi z4-7 Thalidomida 50-200 mg/zi z4-7 Ciclofosfamida 400 mg/mp pev continuă 24 ore z4-7 Etoposid 40 mg/mp pev continuă 24 ore z4-7 Cisplatin 10 mg/mp pev continuă/24 ore z4-7 Doxorubicin 10mg/mp pev continuă/24m ore z4-7 CONSOLDARE:Ciclul 1 (începe la 6 săpt-4 luni după ultimul transplant) Bortezomib 1 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau sc. Z1,4,8,11 Dexametazon 40 mg/mp/zi z1-4 Thalidomida 50-200 mg/zi z1-4 Ciclofosfamida 300 mg/mp pev continuă 24 ore z1-4 Etoposid 30 mg/mp pev continuă 24 ore z1-4 Cisplatin 7.5 mg/mp pev continuă/24 ore z1-4 Doxorubicin 7.5mg/mp pev continua/24 ore z1-4 CICLUL 2 (începe la 2-4 luni dupa primul ciclu): Bortezomib 1 mg/mp iv bolus in 3-5 sec sau sc. Z1,4,8,11 Dexametazon 40 mg/mp/zi z1-4 |
|
|
Thalidomida 50-200 mg/zi z1-4 Ciclofosfamida 300 mg/mp pev continuă 24 ore z4-7 Etoposid 30 mg/mp pev continuă 24 ore z4-7 Cisplatin 7.5 mg/mp pev continuă/24 ore z4-7 Doxorubicin 7.5mg/mp pev continuă/24 ore z4-7 |
|
Terapie de intretinere |
|
|
Lenalidomida* (Categoria 1) |
Lenalidomida 10mg zilnic pentru 3 cicluri, apoi 15mg pentru următoarele cicluri Z1-28 Sau Lenalidomida 10mg po zilnic Z1-21. Se repeta la 4 săptămâni până la boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă. |
|
Bortezomib (Categoria 1) |
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11 Se repeta la 2 săptămâni timp de 2 ani sau până la boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă. Sau Bortezomib (1.6mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan); Z 1, 8, 15, si 22 Se repeta la 5 săptămâni timp de 6 luni sau până la boala progresiva sau toxicitate inacceptabilă. |
Criterii de răspuns în MM
Dezvoltarea criteriilor de răspuns a fost esențială în gestionarea MM. Criteriile de răspuns au fost uniform stabilite de către grupul internațional de studiu al MM (IMWG).
|
Subcategorie de răspuns |
Criterii |
|
Răspuns molecular complet |
• CR + ASO-PCR negativ, sensibilitate 10^-5 |
|
Răspuns imunofenotipic complet |
• CRs + absența caracterului clonal al infiltratului plasmocitar la analiza ≥ 1 min de celule la citometrie de (lux (în > 4 culori) |
|
Răspuns complet (CR)^a |
• Imunofixare negativă a serului și urinei • Dispariția tuturor plasmocitoamelor de părți moi • |
|
Răspuns complet stringent (sCR)^b |
CR. conform definiției de mai sus • Raport FLC normal și • Absența plasmocitclor clonale la imunohistochimie sau citometrie de flux în 2- 4 culori |
|
Răspuns parțial foarte bun (VGPR) ^a |
• CM seric și urinar decelabil prin imunofixare dar nu la electroforeză, sau • Reducerea cu ≥ 90% a componentului M seric și a • componentului M urinar |
|
Răspuns parțial (PR) |
• Reducerea cu 50% a proteinei M serice și reducerea proteinei M în urina pe 24 ore cu ≥ 90% sau până la • Dacă proteina M serică și urinară sunt nemăsurabile, e necesară o reducere ≥ 50% a diferenței dintre nivelul FLC implicat și normal în locul criteriilor referitoare la proteina M • Dacă nivelurile de proteina M serică și urinară sunt nemăsurabile, iar proba de lanț seric ușor e tot nemăsurabilă, e necesară o reducere ≥ 50% a celulelor plasmocitare din măduvă osoasă în locul criteriilor referitoare la proteina M, cu condiția ca procentajul la bază să fi fost ≥ 30%. • Pe lângă criteriile de mai sus, dacă sunt prezente la bază, se impune și reducerea cu ≥ 50% a mărimii plasmocitoamelor de părți moi. |
|
Boala stabilă (SD) |
Neîndeplinirea criteriilor de CR, VGPR, PR sau afecțiune progresivă |
|
Boala progresivă (PD)^b |
Creșterea cu 25% față de valoarea răspunsului minim pentru unul sau mai multe din criteriile de mai jos: - Component M seric (creșterea absolută trebuie să fie ≥ 0,5 g/dl)^c - creșterea CM seric cu ≥ 1g/dl, dacă cel mai mic CM a fost ≥ 5 g/dl - Component M urinar (creșterea absolută trebuie să fie ≥ 200 mg/24 ore) și/sau |
Toate categoriile de răspuns (CR, sCR, VGPR, PR și PD) necesită două evaluări consecutive realizate în orice moment înaintea instituirii oricărei noi terapii
^a Note clarificatoare la criteriile IMWG pentru codificarea CR și VGPR la pacienții la care singura afecțiune măsurabilă e după nivelurile FLC serice: La astfel de pacienți, în afara criteriilor CR enumerate mai sus, CR mai presupune și un raport FLC normal de 0,26-1,65. La acești pacienți VGPR presupune în plus o scădere cu >90% a diferenței dintre nivelurile FLC ale lanțurilor ușoare libere implicate și cele normale.
^b Note clarificatoare la criteriile IMWG pentru codificarea PD: se precizează că, criteriile pentru boala progresiva la nivel medular se vor aplica doar la pacienții fără afecțiune măsurabilă pentru proteina M și FLC. Precizăm că „creșterea de 25%” se referă la rezultatele medulogramei, proteinei M și FLC și nu se referă la leziunile osoase, plasmocitoamele tisulare sau hipercalcemie. De reținut că „valoarea minimă responsabilă” nu trebuie să fie o valoare confirmată.
Boala minimă reziduală (MRD) reprezintă un concept care permite evaluarea calității răspunsului la tratament. Studiile recente arată că MRD negativă este asociată cu îmbunătățirea atât a supraviețuirii fără progresia bolii, cât și a supraviețuirii globale.
|
Subcategorie de răspuns |
Criterii de răspuns |
|
|
Criteriile IMWG pentru MRD negativ |
MRD negativ susținut |
MRD negativ în măduva osoasă (tehnica în flux de ultimă generație și/sau secvențiere genetică) și prin investigații imagistice conform definiției de mai jos, confirmată la un interval de 1 an. |
|
|
MRD negativ la determinările în flux |
Absența fenotipului clonal al plasmocitelor prin citometria în flux de ultimă generație la aspiratul medular, folosind procedura operațională standard EuroFlow pentru determinarea MRD în Mielom Multiplu (sau a unei metode echivalente validate) cu sensibilitate minimă de 1 din 10^5 celule nucleate. |
|
|
MRD negativ prin metode de secvențiere |
Absența plasmocitelor clonale la NGS la nivelul aspiratului medular în care prezența unei clone este definită prin mai puțin de 2 citiri secvențiale identice obținute după secvențierea ADN-ului cu ajutorul platformei Lymphosight (sau a unei metode echivalente validate) cu o sensibilitate minimă de 1 din 10^5 celule nucleate. |
|
|
Investigații imagistice + MRD negativ |
MRD negativ determinată prin citometrie în flux sau NGS plus Absența captării patologice a radiotrasorului la diagnostic sau la o PET-CT anterioară sau reducerea captării sub valoarea SUV de la nivelul circulației mediatinale sau a țesuturilor din jur. |
IMEG, International Myeloma Working Group, MRD minimal residual disease, NGS secvențiere de ultimă generație, PET-CT tomografie computerizată cu emisie de pozitroni, SUV standardised uptake valueII. Tratamentul inițial al pacienților neelegibili pentru transplant
Pacienții care nu sunt candidați pentru transplant sunt tratați prin terapie standard pe bază de Melphalan. Timp de câteva decenii MP se folosește ca regim standard pentru acest grup de pacienți.În timp, în ciuda ratelor de răspuns superioare, nu s-a raportat niciun beneficiu sub aspectul supraviețuirii la niciunul din regimurile mai agresive de polichimioterapie în raport cu MP. De cativa ani au apărut două combinații noi cu rate de supraviețuire considerabil superioare față de MP: Melphalan, Prednison, Thalidomida (MPT) și Melphalan, Prednison, Bortezomib (VMP).
Atât MPT cât și VMP sunt asociate cu rate de răspuns ridicate, ambele regimuri fiind semnificativ superioare regimului MP sub aspectul OS.– MPT prezintă avantajul administrării orale; ar fi regimul de preferat pentru pacienții cu risc standard care nu sunt candidați la transplant, mai ales dată fiind ușurința administrării orale– VMP prezintă avantajul de a nu crește riscul de DVT și există date că poate depăși efectul de prognostic advers al anomaliilor citogenetice cu risc ridicat.– VMP, R*d, MPT, MPR*, Bendamustine* +prednison sunt aprobate de EMA– DVMP are date semnificative statistc (p – R*d este aprobat până la progresia bolii și este superior dpdv al PFS și OS, MPT ului.– Bendamustine* + prednison, este recomandată pacienților cu polineuropatie secundară administrării anterioare de talidomida sau bortezomib ( MPT sau VMP).
|
Regim: |
Mod de administrare: |
|
|
REGIMURI PREFERATE | ||
|
Lenalidomimda*+Low dose Dexametazon (Rd) (Categorie I) |
Lenalidomida 25 mg po/zi z1-21 Dexametazon 40 mg z1, 8, 15, 22 La fiecare 4 sapt, până la răspuns maximal, boală progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
|
Melphalan + Prednison+Bortezomib (VMP) (Categorie IA) |
Ciclurile 1-4 Melphalan 9 mg/mp/zi z1-4 Prednison 60 mg/mp/zi z1-4 Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus în 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11+22+25+29+32 Ciclurile urmatoare: Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus în 3-5sec sau subcutan;) Z1+8+22+29 Ciclurie se repeta la 6 sapt până la răspuns maximal, boală progresivă sau toxicitate inacceptabilă SAU Melphalan 9 mg/mp/zi z1-4 Prednison 60 mg/mp/zi z1-4 Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus în 3-5sec sau subcutan;) Z1+8+15+22 Ciclurile se repetă la 35 de zile |
|
|
Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Dexametazon (Dara-VMP) |
Daratumumab 16mg/kg iv sau 1800 mg s.c. săptămânal ( săptămâna 1-6); apoi o dată la 3 săptămâni (săptămâna 7-54) apoi la fiecare 4 săptămâni începând cu săptămâna 55 Bortezomib 1.3 mg/mp de două ori pe săptămâna, săptămânile 1,2,4,5 ( în primul ciclu de 6 săptămâni); apoi săptămânal, săptămânile 1,2,4,5 pentru urmatoarele 8 cicluri a cate 6 săptămâni Melphalan 9 mg/mp ziua 1-4, la intervale de 6 săptămâni Prednison 60 mg/mp/zi z1-4, la intervale de 6 săptămâni |
|
|
Daratumumab + Lenalidomida + Dexametazon |
Cicluri de 28 de zile Lenalidomida: 25 mg p.o. în zilele 1-21 |
|
|
|
Dexametazon: 40 mg p.o. în zilele 1, 8, 15, 22 Daratumumab: (16 mg/kg I.V. sau 1800 mg s.c.) săptămânal în primele 8 săptămâni și apoi la două săptămâni în următoarele 16 săptămâni; ulterior la 4 săptămâni, până la progresia bolii. |
|
|
Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametazon (VCD) (Categorie IIB) |
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus în 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11 Ciclofosfamida 300 mg/mp/zi z1, 8, 15, 22 Dexametazon 40 mg z1-4, 9-12, 17-20 Repetați la 4 săpt, 3-4 cicluri SAU Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus în 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11 Ciclofosfamida 500 mg/mp z1, 8, 15 Dexametazon 40 mg z1, 8, 15 Repetați la 3 sapt pentru 3-4 cicluri SAU Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus în 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11 Ciclofosfamida 900 mg/mp în 60 min z1 Dexametazon 40 mg z1, 8, 15 Repetați la 3 săpt, pentru 3-4 cicluri SAU Bortezomib 1.3mg/mp Z1+8+15+22 Ciclofosfamida 300mg/mp Z1+8+15+22 Dexametazon 40mg Z1+8+15+22 Repetati la 4 săptămâni |
|
|
Bortezomib+Lenalidomida*+Dexametazon (VRd) (Categorie I) |
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11 Lenalidomida 25 mg po z1-14 Dexametazon 40 mg z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 SAU Dexametazon 40 mg/zi z1, 8, 15 Repetati ciclul la 3 sapt, 3-4 cicluri SAU Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus în 3-5sec sau subcutan;) Z1+8+15 Lenalidomida 25 mg po./zi z1-14 Dexametazon 40 mg z1-2, 8-9, 15-16 SAU Dexametazon 40 mg/zi z1, 8, 15, 22 Repetati ciclul la 3 săpt |
|
|
Bortezomib+ low dose Lenalidomida*+low dose Dexametazon (VRd lite) (Categorie I) |
Lenalidomida 15 mg, ziua 1-21 Bortezomib 1.3 mg/mp ziua 1,8,15,22 Dexamethasone 20 mg, ziua 1-2, 8-9, 15-16 Repetati ciclul la 35 zile |
|
|
Melphalan +Prednison+Lenalidomida* (MPR) (Categorie IIC) |
Melphalan 0.18 mg/kg/zi z1-4 Prednison 2 mg/kg/zi z1-4 Lenalidomida 10 mg/zi z1-21 Ciclurie se repetă la 4 sapt până la răspuns maximal, boală progresivă sau toxicitate inacceptabilă SAU Melphalan 5 mg/mp z1-4 Prednison 60 mg/mp z1-4 Lenalidomida 10 mg/zi z1-21 Ciclurie se repetă la 4 săpt până la răspuns maximal, boală progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
|
Melphalan+Prednison+Thalidomida (MPT) (Categorie IIC) |
Melphalan 0.2-0.25 mg/kg/zi, z1-4 Prednison 2 mg/kg sau 100 mg/zi z1-4 Thalidomida 50-200 mg/zi, z1-42 Ciclurie se repetă la 6 săpt până la răspuns maximal, boală progresivă sau toxicitate inacceptabilă SAU Melphalan 0.25 mg/kg/zi, z1-5 Prednison 1 mg/kg mg/zi z1-5 Thalidomida 50-200 mg/zi, z1-42 Ciclurie se repetă la 4 săpt până la răspuns maximal, boală progresiva sau toxicitate inacceptabilă SAU Melphalan 4 mg/mp/zi, z1-7 Prednison 40 mg/mp/zi z1-7 Thalidomida 50-200 mg/zi, z1-28 Ciclurie se repetă la 4 săpt până la răspuns maximal, boală progresivă sau toxicitate inacceptabilă SAU Melphalan 0.25 mg/kg Z1-4 (0.2mg/kg la pacienții cu vârsta > 75 de ani) Prednison 2mg/kg Z1-4 Thalidomida 100-200mg Z1-28 (100mg pentru pacienții cu vârsta > 75 de ani) Ciclurile se repetă la 6 săptămâni |
|
|
Melphalan+Prednison (MP) |
Melphalan 4 mg/mp/zi, z1-7 Prednison 40 mg/mp/zi z1-7 Thalidomida 50-200 mg/zi, z1-28 Ciclurie se repeta la 4 săpt până la răspuns maximal, boală progresivă sau toxicitate inacceptabilă SAU Melphalan 0.2-0.25 mg/kg/zi, z1-4 Prednison 2 mg/kg sau 100 mg/zi z1-4 Thalidomida 50-200 mg/zi, z1-42 Ciclurile se repetă la 4-6 sapt până la răspuns maximal, boală progresivă sau toxicitate inacceptabilă SAU Melphalan 8-9 mg/mp/zi z1-4 Prednison 60 mg/mp/zi z1-4 Se repetă la 4-6 sapt, până la răspuns maximal, boală progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
|
Bendmustin*+Prednison (Categorie IIC) |
Bendamustina 60mg/mp Z1-2 Prednison 60mg Z1+8+15+22 Se repetă la 28 de zile, 6 cicluri |
|
|
Ciclofosfamida+Thalidomida+Dexametazon (CTD) |
Ciclofosfamida 500mg po, Z1+8+15 Thalidomida 100mg po (max 200mg) |
|
|
(Categorie IIC) |
Dexametazon 20mg po, Z1+8+15+22 Se repetă la 28 de zile. |
|
|
Bortezomib+Dexametazon (Categorie 2A) |
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11 Dexametazon 20mg Z1-2, 4-5,8-9,11-12; Se repetă la 3 săptămâni, până la răspuns maximal, boală progresivă sau toxicitate inacceptabilă. |
|
Deoarece pacienții >65 de ani asociază deseori mai multe comorbidități, care pot influența semnificativ prognosticul postchimioterapie, alegerea protocolului terapeutic prezintă un anumit grad de dificultate. Pentru a reduce rata complicațiilor tratamentului, se recomandă încadrarea pacienților în funcție de prezența sau absența factorilor de risc, scorul geriatrie (scor Charlson, ADL, IADL) în 3 categorii: nivel 0, nivel -1 și nivel -2 și ajustarea dozelor în funcție de acestea (fig.2).
Fig. 2 Algoritmul de tratament al pacienților neeligibili pentru ASCT cu doze crescute (Melphalan 200)
ADL, Activity on daily living; [ADL, Instrumental Activity on Daily Living; scor Charlson de comorbidități; MPR-R, melphalan, prednison, lenalidomide, urmat de întreținere cu lenalidomide; MPT, melphalan, prednison, thalidomida; VMP, bortezomib, melphalan, prednison; Rd, lenalidomide, low-dose dexamethasone; Vd, bortezomib, low-dose dexamethasone; VMPT-VT, bortezomib, melphalan, prednison, thalidomide, urmat de întreținere cu bortezomib plus thalidomide
|
Nivel 0 |
Nivel -1 |
Nivel -2 |
|
Lenalidomida*25mg, Z 1-21 /4S |
15 mg/d,Z1-21 /4S |
10 mg, Z1-21 / 4S |
|
Thalidomida 100 mg/zi |
50 mg/zi |
50 mg/ la 2 zile |
|
Bortezomib 1,3 mg/mp Z 1,8.15,22 / 5S |
1 mg/mp Z1,8,15,22 / 5S |
1,3 mg/mp Z1, 15 /4S |
|
Melphalan 0,2 mg/kg, Z 1- 4 / 5S |
0,15 mg/kg, Z1 -4 / 5S |
0,10 mg/kg, Z1-4/5S |
|
Prednison 2 mg/kg, Z1 - 4/5S |
1,5 mg/kg, Z1-4 / 5S |
1 mg/kg, Z1 -4 / 5S |
|
Medicament |
|
65-75 ani |
>75 ani |
|
Dexametazona |
40 mg, po, Z1-4, 15-18, la 4S |
40 mg, po, Z1 8 15 22, la 4S |
20 mg, po, Z1 8 15 22, la 4S |
|
Lenalidomida* |
25 mg, po, Z1-21, la 4S |
15-25 mg, po, Z1-21, la 4S |
10-25 mg, po, Zl-21, la 4S |
|
Bortezomib |
1.3 mg/mp, sc, Z1 4 8 11, la 3S |
1.3 mg/mp, sc, Z1 4 8 11, la 3S |
1-1.3 mg/mp, sc, Z1 8 15 22, la 5S |
|
Melphalan |
0.25 mg/kg, po, Z1-4, la 6S |
0.25 mg/kg, po, Z1-4, la 6S |
0.18 mg/kg, po, Z1 -4, la 6S |
Tratamentul MM cu risc crescut citogenetic
Pacienții diagnosticați cu mielom multiplu cu risc crescut au o rată medie OS de doar circa 2 ani, chiar și după ASCT în tandem. Pentru acești pacienți există trei opțiuni:– Prima opțiune e să se trateze pacienții în funcție de eligibilitatea la transplant, conform descrierii de mai sus. Pentru pacienții eligibili de autotransplant să se efectueze autotransplant în tandem și să se continue tratamentul printr-o terapie de întreținere pe termen lung cu lenalidomida* ( aprobată EMA pentru aceasta indicație) sau cu Bortezomib* ( nu este aprobat de EMA, dar preferabil pentru del 17p, conform trialurilor clinice), dat fiind riscul de recidivă, dar nu există studii finalizate în acest sens.– A doua opțiune o reprezintă strategiile terapeutice novatoare care includ Bortezomib în fazele incipiente ale bolii și rezervă SCT pentru recădere. În mai multe studii, Bortezomibul pare să învingă efectul advers al deleției 13.– A treia opțiune e să se aibă în vedere ASCT urmat de transplant alogenic non-mieloablativ la pacienții selectați ( doar în trialuri clinice).III. Tratamentul mielomului multiplu la recădere și/sau recăzut/refractar
MM refractar și recăzut e definit ca reprezentând pacienții ce obțin cel puțin un răspuns minor (MR) sau mai bun, urmat de recidivă și progresie în terapia de salvare sau înregistrează progresie în termen de 60 zile de la ultima terapie.
Terapia repetată conduce de regulă la durate de răspuns din ce în ce mai scurte, ceea ce reflectă apariția rezistenței la medicament. Scăderea duratei răspunsului poate să reflecte și modificări în biologia afecțiunii în organismul fiecărui pacient, celulele tumorale exprimând un fenotip mai agresiv, o rată proliferativă mai mare și rate apoptotice mai ridicate.
Boala progresivă (progresia de boală) este definită printr-o creștere cu 25% față de cel mai bun răspund obținut a oricăruia dintre:– Component monoclonal seric (creștere absolută 0.5 g/dl)– Component monoclonal urinar (creștere absolută 200 mg/24h)– Infiltrat medular plasmocitar (creștere absolută 10%) la pacienții la care nu se poate măsura nivelul componentului monoclonal– Diferența între lanțurile kappa și lambda (raportul trebuie să fie anormal și creșterea absolută trebuie să fie > 10 mg/dl)
Progresia de boala este de asemenea diagnosticata prin identificarea de noi leziuni osoase sau de țesuturi moi (ex. plasmocitoame) sau dacă există o creștere a dimensiunilor unor leziuni preexistente. Apariția unei valori crescute a calciului seric > 11.5 mg/dl inexplicabilă prin alt mecanism este considerată un marker de PB.
Când progresia de boală este evidențiată, evaluarea răspunsului inițial la terapie poate fi utilizat pentru identificarea pacienților care se incadrază în grupa de risc înalt („high risk”).– Pacienții care recad la mai puțin de 12 luni de la prima linie de terapie sau progresează în cursul terapiei (boala refractară) sunt considerați că având profil „high risk”, chiar dacă rezultatul examenului Fish îi încadra în grupa de risc standard.– Pacienții încadrați în grupa de risc înalt („hish risk”) conform rezultatul examenlui Fish, care recad la mai mult de 2 ani de la tratamentul inițial, pot fi considerați că făcând parte din grupa de risc standard la recădere, în absența apariției unor noi anomalii citogenetice.
Chiar dacă s-au identificat mai mulți factori de prognostic pentru mielomul nou diagnosticat, rămân de definit factorii cu valoarea de prognostic în contextul afecțiunii refractare/recidivate. Totuși, printre pacienții cu risc crescut se numără cei cu t(4;14) sau t(14;16), deleție 17 sau deleție 13, hipodiploidie, anomalii cr 1 cu nivel ridicat al β2microglobulinei,nivelul redus al albuminei serice sau nivel crescut LDH. Problemele importante la populația cu MM refractar/recăzut sunt: insuficiența renală, determinările extramedulare, mielomul hiposecretor și boala osoasă avansată.
Reguli generale de urmărit în alegerea tratamentului pentru MM recazut-refractar:– Alegerea noii linii de terapie se bazează pe tipul reacțiilor adverse posibile. De exemplu carfilzomib sau ixazomib pot fi preferați în locul schemelor terapeutice pe bază de bortezomib la pacienții cu neuropatie preexistentă sau care au dezvoltat neuropatie periferică după administrarea de bortezomib.– Ca o alterantivă la înlocuirea unei scheme terapeutice existente se poate încerca adăugarea de noi medicamente la combinația terapeutică utilizată. De exemplu la pacienții care au progresie de boală sub tratament cu Lenalidomidă și Dexametazon se poate obține un răspuns bun prin adăugarea de daratumumab (DRd), bortezomib (VRd), carfilzomib (KRd), ixazomib sau elotuzumab**. În mod asemănător, pacienții care au progresie de boală sub bortezomib și dexametazon pot răspunde la asocierea de ciclofosfamida (CyBorD) sau daratumumab.– Pacienții care au progresie de boală sub tratament cu lenalidomida* și bortezomib pot fi tratați cu noi combinații precum KRd, regimuri pe bază de pomalidomidă, panobinostat sau scheme terapeutice care includ daratumumab.– Pacienții cu recădere agresivă necesită combinații multi-drog, în timp ce pacienții vârstnici, cu comorbidități vor fi candidați pentru scheme terapeutice mai simple și mai ușor de tolerat ca de exemplu elotuzumab**, lenalidomida*, dexametazon sau ixazomib, lenalidomida* și dexametazon– La fiecare recădere o nouă combinație terapeutică poate aduce beneficii clinice. Astfel, regimurile existente trebuie utilizate progresiv, la fiecare nouă recădere.
Pentru majoritatea pacienților, în cazul în care starea clinică o permite, trebuie să se aibă în vedere administrarea de linii terapeutice care să includă cel puțin o dată în decursul evoluției bolii medicamente anti-mielom active (lenalidomida, bortezomib, ciclofosfamida, melphalan, dexametazon, carfilzomib, pomalidomida, ixazomib, elotuzumab, daratumumab, panobinostat)
Pentru pacienții eligibili pentru autotransplant medular, la recădere:– Pentru pacienții care sunt eligibili pentru transplant de celule stem, dar nu au efectuat un ATCS în cadrul primei linii de tratament, se recomandă utilizarea de chimioterapie în doze mari urmată de ATCS.– Pentru pacienții care au efectuat deja un ATCS și au avut un răspuns de durată (18-24 luni) după primul transplant, trebuie să se ia în considerare al doilea ATCS la recădere.– Pacienții care recad după tratamente care includ Bortezomib pot avea răspuns bun la noi generații de inhibitori de proteazom precum carfilzomib sau ixazomib. În mod asemănător, pacienții care recad după o linie de tratament care conține lenalidomida pot avea răspuns la o nouă schema terapeutică ce conține imunomodulatori de noua generatie- ex pomalidomida.
Al 2-lea ASCT se efectuează la recădere dacă pacienții au prezentat PFS mai lungă de 18-24 luni.
Fig. 3 Algoritm de tratament la recădere
Bort, bortezomib; Cyclo, ciclofosfamida; Dara, daratumumab; DaraRd, daratumubam, lenalidomida, low dose dexametzon; DaraVD, daratumumab, bortezomib, dexametazon; Dex, dexametazona; Elo, elotuzumab; EloRD, elotuzumab, lenalidomida, doza scăzută dexametazon; EloVD, elotuzumab, bortezomib, dexametazon; Ixa, izaxomib; IxaRD, izaxomib, lenalidomida, doza scăzută dexametazon; Kd, carfilzomib, low dose dexametazon; KRd, carfilzomib, lenalidomida, low dose dexametazon; PanoVD, panobinostat, bortezomib, dexametazon; Rd, lenalidomida, low dose dexametazon; VCD, bortezomib, ciclofosfamida, dexametazon; Vd, bortezomib, low dose dexametazon.
Dacă recăderea are loc la peste 12 luni, se poate repeta tratamentul de inducție !!!
|
Regim: |
Mod de administrare: |
|
Carfilzomib+ Dexametazon (Kd) (Categorie I) |
Carfilzomib 56 mg/mp Z1-2,8-9,15-16 (20 mg/mp Z1-2, doar în ciclul 1) Dexametazon 20 mg Zl-2, 8-9, 15-16, 22-23 Se repetă la 28 de zile |
|
Carfilzomib+ Lenalidomida*+ Dexametazon (KRd) (Categorie I) |
Ciclul 1 Carfilzomib 20 mg/mp (max 44 mg) iv în 2- 10 min, z1-2 Carfilzomib 27 mg/mp (max 59.4 mg) iv în 2- 10 min, z8-9, 15-16 Lenalidomida 25 mg z1-21 Dexametazon 40 mg/zi z1, 8, 15, 22 Ciclurile 2-12 Carfilzomib 27 mg/mp (max 59.4 mg) iv în 2-10 min, z1-2, 8-9, 15-16 Lenalidomida 25 mg z1 -21 Dexametazon 40 mg/zi z1, 8, 15, 22 Ciclurile următoare: Carfilzomib 27 mg/mp (max 59.4 mg) iv 2-10 min, în zilele 1-2, 15-16 Lenalidomida 25 mg z1-21 Dexametaon 40 mg/zi z1, 8, 15, 22 Se repetă la 4 săpt. până la răspuns maximal, boală progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
Lenalidomida*+ Dexametazon+ Ixazomib (IRd) (Categorie I) |
Lenalidomida 25 mg po Z1 -21 Dexametazona 40 mg po Z1 +8+15+22 Ixazomib 4 mg po Zl+8+15 Se repetă la 28 de zile |
|
Lenalidomida*+ Dexametazon+ Daratumuma b(DRd) (Categorie I) |
Lenalidomida 25 mg po Z1-21 Dexametazon 40 mg, săptămânal Daratumumab 16 mg/kg iv sau 1800 mg s.c. , săptămânal (Z1+5+15+22) ciclurile 1-2; la 2 săptămâni (Zl+15) ciclurile 3-6; lunar (Z1) ciclurile 7+ Se repetă la 4 săptămâni |
|
Bortezomib+ Dexametazon+ Daratumumab (DVd) (Categorie I) |
Bortezomib 1,3 mg/mp sc Z1 +4+8+11 (ciclurile 1-8) Dexametazon 20 mg po Z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 (ciclurile 1-8) Daratumumab 16 mg/kg iv sau 1800 mg s.c, Zl+8+15 (ciclurile 1-3); Z1 (ciclurile 4+) Ciclurile 1-8 se repetă la 21 de zile Ciclurile 9+ se repetă la 28 de zile |
|
Panobinostat + Bortezomib+ Dexamelazon (VD-Pano) (Categorie IIC) |
Ciclurile 1-8: Panobinostat 20 mg po z1, 3, 5, 8, 10, 12 Bortezomib 1.3 mg/mp z1, 4, 8, 11 Dexametazon 20 mg/mp z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 Ciclurile 9-16: Panobinostat 20 mg po z1, 3, 5, 8, 10, 12 Bortezomib 1.3 mg/mp z1,8 Dexametazon 20 mg/mp z1-2, 8-9 Se repetă la 21 zile |
|
Bortezomib+ Dexametazon |
Bortezomib (1,3 mg/mp iv bolus în 3- 5 sec sau subcutan;) Zl+4+8+11 Dexametazon 20 mg Zl-2, 4-5, 8-9, 11-12; Repeat la 3 săptămâni, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
Bortezomib+ Lenalidomida*+ Dexametazon (VRd) (Categorie IIA) |
Bortezomib (1,3 mg/mp iv bolus în 3- 5 sec sau subcutan;) Zl+4+8+11 Lenalidomida 25 mg po/zi z1 -14 Dexametazon 40 mg (cicluri 1-4), 20 mg/zi (cicluri 5-8)z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 SAU Dexametazon 20-40 mg/zi z1, 8, 15 Repetați ciclul la 3 săpt, 8 cicluri Ciclurile următoare: Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3- 5 sec sau subcutan; 1+8 Lenalidomida 15 mg po/zi z1-14 Dexametazon 40 mg, z1-2,8-9, Se repetă la 3 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
Bortezomib+ Caelyx |
Bortezomib (1,3 mg/mp iv bolus în 3- 5 sec sau subcutan;) Zl+4+8+11 Caelyx 30 mg/mp în 60 min z4 Se repetă la 3 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
Bortezomib+ Talidomida+ Dexametazon |
Ciclurile 1- 8: Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3- 5 sec sau subcutan;) Z1+4+8+11 Talidomida 50-200 mg p.o. la culcare, seara z1-21 Dexametazon 40 mg z 1 - 4 Se repetă la 3 săpt, pentru 8 cicluri Ciclurile următoare: Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3- 5 sec sau subcutan;) Z1 +8+15+22 Talidomida 50-200 mg p.o. la culcare, seara z1-42 Dexametazon 40 mg z1 - 4 Se repetă la 6 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
Bortezomib+ Ciclofosfamida+ Dexametazon (VCD) |
Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3- 5 sec sau subcutan;) Zl+4+8+11 Ciclofosfamida 500 mg /zi z1, 8, 15, 22 Dexametazon 40 mg z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 Repetați la 3 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă SAU Ciclurile 1-8: Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3- 5 sec sau subcutan;) Zl+4+8+11 Ciclofosfamida 50 mg/zi z1-21 Dexametazon 20 mg z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 Repetați la 3 săpt pentru 8 cicluri Ciclurile următoare: Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3- 5 sec sau subcutan;) Z1+8+15+22 Ciclofosfamida 50 mg/zi z1-35 Dexametazon 20 mg z 1 -2, 8-9, 15-16, 22-23 Repetați la 5 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
Ciclofosfamida+ Lenalidomida*+ Dexametazon |
Ciclofosfamida 500 mg/zi z1, 8, 15, 21 Lenalidomida 25 mg z1-21 Dexametazon 40 mg/zi z1-4, 12-15 Repetați la 4 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
Dexametazon+ Ciclofosfamida+ Etoposid+ Cisplatin |
Dexametazon 40 mg/mp/zi z1-4 Ciclofosfamida 400 mg/mp pev continuă 24 ore z1-4 Etoposid 80 mg/mp pev continuă 24 ore z1-4 Cisplatin 10-15 mg/mp pev continuă/24 ore z1-4 Se repeta la 4 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
Dcxametazon+ Thalidomida+ Cisplatin + Doxorubicin+ Ciclofofamida+ Etoposid |
Dexametazon 40 mg/mp/zi z1-4 Thalidomida 50-200 mg/zi z1-28 Ciclofosfamida 400 mg/mp pev continuă 24 ore z1-4 Etoposid 40 mg/mp pev continuă 24 ore z1-4 Cisplatin 10 mg/mp pev continuă/24 ore z1-4 Doxorubicin 10mg/mp pev continuă/24 ore z1-4 Se repeta la 4 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
Dexametazon+ Thalidomida+ Cisplatin + Doxorubicin+ Ciclofofamida+ Etoposid+ Bortezomib (VTD-PACE) |
Inducție: Bortezomib 1 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau sc. Zl,4,8,11 Dexametazon 40 mg/mp/zi z4-7 Thalidomida 50-200 mg/zi z4-7 Ciclofosfamida 400 mg/mp pev continuă 24 ore /4-7 Etoposid 40 mg/mp pev continuă 24 ore z4-7 Cisplatin 10 mg/mp pev continuă/24 ore z4-7 Doxorubicin 10mg/mp pev continuă/24 ore z4-7 Consolidare: Ciclul 1 (începe la 6 săpt- 4 luni după ultimul transplant) Bortezomib 1 mg/mp iv bolus în 3- 5 sec sau sc. Z1,4,8,11 Dexametazon 40 mg/mp/zi z1-4 Thalidomida 50- 200 mg/zi z1-4 Ciclofosfamida 300 mg/mp pev continuă 24 ore z1-4 Etoposid 30 mg/mp pev continuă 24 ore z1-4 Cisplatin 7.5 mg/mp pev continuă/24 ore z1-4 Doxorubicin 7.5mg/mp pev continuă/24 ore z1-4 Ciclul 2 (începe la 2-4 luni după primul ciclu): Bortezomib 1 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau sc. Z1,4,8,11 Dexametazon 40 mg/mp/zi z1-4 Thalidomida 50-200 mg/zi z1-4 Ciclofosfamida 300 mg/mp pev continuă 24 ore z4-7 Etoposid 30 mg/mp pev continuă 24 ore z4-7 Cisplatin 7.5 mg/mp pev continuă/24 ore z4-7 Doxorubicin 7.5mg/mp pev continuă/24 ore z4-7 |
|
Doza mare de Ciclofosfamida |
Ciclofosfamida 600 mg/mp pev 60 min z1-4 Se repetă la 4 săpt, 2 cicluri, apoi la 3 luni până la Se repetă la 4 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
Lenalidomida* + Dexametazon (Categorie IA) |
Lenalidomida 25 mg po, z1-21 Dexametazon 40 mg z1-4(toate ciclurile), 9-12, 17-20 (ciclurile 1-4) Se repetă la 4 săpt. până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
Pomalidomida+ Dexametazon (Categorie IA) |
Pomalidomida 4 mg/zi z1-21 Dexametazona 40 mg (75 ani) z1,8,15,22 Se repetă la 4 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
Pomalidomida* + Bortezomib + Dexametazon |
Pomalidomide 4 mg po Z 1-21 Bortezomib 1.3 mg/mp SC sau IV Dexametazon 40 mg; Z 1, 8, 15, and 22 Se repetă la 4 săptămâni, până la boala progresivă sau toxicitate inacceptabila |
|
Pomalidomida* + Carfilzomib + Dexametazon |
Pomalidomide 4 mg po Z 1-21 Carfilzomib 20 or 27 mg/m2 IV Z 1,2,8,9,15,16 Dexametazon 40 mg IV sau po Z 1,8,15 și 22. Se repeta la 4 săptămâni, până la boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
Pomalidomida* + Ciclofosfamida+ Dexametazon |
Ciclofosfamida 400 mg Z 1, 8 și 15 Dexametazona 40 mg (20 mg pt pac >75 ani) Z 1,8, 15 și 22 Pomalidomida Z 1-21 Se repeta la 4 săptămâni, până la boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă. |
|
Thalidomida* + Dexametazon |
Thalidomida 50-200 mg z1-28, seara la culcare Dexametazon 20 mg/mp (sau 40 mg/zi) zl-4 (toate ciclurile), 9-12, 17-20 (ciclul 1) SAU Dexametazon 20 mg/mp (sau 40 mg/zi) z1-4 *SAU Dexametazon z1-5 (toate ciclurile) și 15-19 (până la răspuns) Se repetă la 4 ssăptămâni, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
Bendamustina* |
Bendamustina 80-150 mg/mp în 30 min z1-2 Se repetă la 4 săpt până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
Bortezomib + Vorinostat** |
Bortezomib 1.3 mg/mp z1, 4, 8, 11 Vorinostat 400 mg z1-14 Se repetă la 3 săpt până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
Lenalidomida*+ Bendamustin*+ Dexametazona |
Bendamustin 75 mg/mp în 30 min Lenalidomida 10 mg/zi /1-21 Dexametazon 40 mg/zi z1, 8, 15, 22 Se repeta la 4 săptămâni, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
Bendamustina* + Bortezomib + Dexametazon |
Bendamustina 70 mg/mp IV z 1 și 4 Bortezomib 1.3 mg/mp IV Dexametazon 20 mg IV sau pe Z 1,4 8 și 11 La fiecare 4 săpt, până la răspuns maximal |
|
Daratumumab |
Daratumumab 16 mg/kg IV sau 1800 mg s.c. o data pe săptămână. Săptămânile 1-8 Daratumumab 16 mg/kg IV sau 1800 mg s.c. la două săptămâni. Săptămânile 9- 24 Următoarele săptămâni: Daratumumab 16 mg/kg IV sau 1800 mg s.c. la 4 săptămâni până la progresie de boala sau toxicitate inacceptabilă |
|
Elotuzumab** + Bortezomib + Dexametazon |
Ciclurile 1 și 2: Elotuzumab 10 mg/kg IV Dexametazon 8 mg po cu 3 și 24 de ore înainte de elotuzumab și 8 mg IV cu 45 și 90 minute înainte de elotuzumab Z 1,8 și 15 Bortezomib 1.3 mg/mp SC Z 1,4,8 și 11 Dexametazon 20 mg Z 2,4,5,8,9,11. Se repetă la 3 săptămâni. Ciclurile 3-8: Elotuzumab 10 mg/kg IV Dexametazon 8 mg po cu 3 și 24 de ore înainte de elotuzumab și 8 mg IV cu 45 și 90 minute înainte de elotuzumab Z 1 și 11 Bortezomib 1.3 mg/mp SC Z 1,4,8 și 11 Dexametazon 20 mg Z 2,4,5,9,12. Se repetă la 3 săptămâni. Ciclul 9 și următoarele: Elotuzumab 10 mg/kg IV Dexametazon 8 mg po cu 3 și 24 de ore înainte de elotuzumab și 8 mg IV cu 45 și 90 minute înainte de elotuzumab Z 1 și 15 Bortezomib 1.3 mg/mp SC Z 1,8 și 15 Dexametazon 20 mg Z 2,8,9,16 Se repetă la 4 săptămâni, până la boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă. |
|
Ixazomib + Dexametazona |
Ixazomib 5.5 mg Z 1,8 și 15 Dexametazon 20 mg Z 1,2,8.9,15 și 16 Se repeta la 4 săptămâni, până la boala toxicitate inacceptabilă. |
|
Panobinostat + Bortezomib+ Dexametazon |
Ciclurile 1-8: Panobinostat 20 mg po z1, 3, 5, 8, 10, 12 Bortezomib 1.3 mg/mp z1, 4, 8, 11 Dexametazon 20 mg/mp z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 Ciclurile 9-16: Panobinostat 20 mg po z1, 3, 5, 8, 10, 12 Bortezomib 1.3 mg/mp z1,8 Dexametazon 20 mg/mp z1-2, 8-9 Se repetă la 21 zile |
|
Panobinostat* + Carfilzomib* |
Ciclul 1: Carfilzomib 20 mg/mp IV Z 1 și 2 Panobinostat 30 mgZ 1,3,5,15,17 și 19 Carfilzomib 45 mg/mp IV Z 8,9,15 și 16. Următoarele cicluri: Carfilzomib 45 mg/mp IV Z 1,2,8,9,15 și 16 Panobinostat 30 mg Z 1,3,5,15,17 și 19 Se repetă la 4 săptămâni, până la boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
|
|
|
|
|
|
|
Bortezomib |
|
KRD |
KD |
Elo-RD |
IRD |
DRd |
DVd |
Pom-VD |
|
Expunere |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
|
Refractar |
- |
- |
+ |
- |
+ |
- |
- |
|
|
Lenalidomida |
Expunere |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
Refractar |
- |
+ |
- |
- |
- |
+ |
+ |
Fig 4. Tratamentul Mielomului Multiplu refactar/recăzut după 1-3 linii anterioare de tratament
Pacienți cu expunere anterioară sau refractari la Bortezomib sau Lenalidomida (conform criteriilor de includere / excludere ale studiilor respective)
Kd (PFS: 18.7, prelungirea OS cu 7,9 luni), pentru tratamentul pacienților cu Mielomului Multiplu refractar sau recăzut și pentru care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament:
• Pacienții cu progresie de boală în timpul tratamentului cu Lenalidomidă.
• Pacienții la care se poate readministra Bortezomib.
• Rezultate foarte bune ca linie secundară de tratament.
• Rezultate foarte bune pentru pacienții vârstnici ( > 75 ani)
KRd ( PFS 26,3 luni, prelungirea OS cu 7,6 luni), pentru tratamentul pacienților cu Mielom Multiplu refractar sau recăzut și pentru care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament:
• Pacienții cu recădere însoțită de simptomatologie și apărută după doze mari de tratament (în special la mai puțin de un an)
• Pacienții cu risc înalt citogenetic, care nu sunt refractari la Bortezomib și/sau Lenalidomidă
Până în prezent, dintre toate studiile noi efectuate pt RR MM ( 1-3 linii de tratament anterioare), doar combinațiile KRD și KD au demonstrat îmbunătățirea supraviețuirii globale.
Daratumumab, este unul dintre medicamentele preferate pentru tratamentul MM recăzut. Alegerea drogurile care pot fi combinate cu Daratumumab depinde de contextul recăderii :
• DRd - Daratumumab în combinație cu Lenalidomidă și Dexametazonă este de preferat în cazul pacienților care nu au fost refractari la Lenalidomidă la momentul recăderii; incluzând aici și pacienții care recad în timpul oricărui alt tratament, dar și cei care recad în timpul administrării de doze mici de Lenalidomidă sau în timpul întreținerii cu Bortezomib.
• DVd – Daratumumab în combinație cu Bortezomib și Dexametazona este de preferat în cazul pacienților refractari la Lenalidomidă în momentul recăderii; pentru aceștia din urmă, un regim alternativ este format din combinația de Daratumumab*, Pomalidomidă* și Dexametazonă (nu este încă aprobat de EMA).
Recomandări pentru tratamentul pacienților cu RR MM cu risc citogenetic crescut (rezultate trialuri clinice):– KRd/IRd - cea mai bună opțiune pentru pacienții cu t(4:14) și del 17p– DaraRd – optiune eficienta indiferent de riscul citogenetic;– EloRd - îmbunătățit t(4:14) /semnificativ pentru/în del(17/17p)– Kd - opțiune nerecomandată pentru risc citogenetic– DaraVd - îmbunătățit cu tendința spre semnificativ
Evaluarea răspunsului la tratament:
Evaluarea răspunsului LA TRATAMENT (obligatoriu după 2 cicluri):– Electroforeză proteine serice+Ig + free kappa/lambda;– Proteinurie;– Puncție medulară;– Evaluarea imagistică (prin aceeași metodă ca cea de la diagnostic) a unui Plasmocitom.
Evaluare răspunsului la FINALUL TRATAMENTULUI (obligatoriu):– Electroforeză proteine serice+Ig + free kappa/lambda;– Imunofixare proteine serice ( dacă EF +Ig+free k/l = normale)– Proteinurie;– Puncție medulară;– Evaluare imagistică (prin aceeași metodă ca cea de la diagnostic) a unui Plasmocitom.
Evaluarea perioadică a pacientului la fiecare 3 luni, cu:– Hemograma;– Biochimie: creatinina (Cl creat), LDH,Beta 2M, PCR, Calcemie (+ Ca corectat);– Electroforeza proteine serice+Ig + free kappa/lambda.
Anual reevaluarea bolii osoase (Rx schelet) sau RMN / CT la nivelul regiunilor anatomice care prezintă dureri persistente.
Precauții speciale la administrarea diverselor medicamente în MM:– Bortezomib-ul: se poate administra iv sau sc, la un interval de minim obligatoriu de 72 ore; principalele efecte adverse: neuropatia periferică, tulburări de tranzit intestinal ( constipație, diaree),reacție locală la administrarea sc. Atenție: diluții diferite pentru administrarea iv/sc.– Thalidomida: se administrează pe cale orală; doza zilnică inițială va fi de 50 mg zilnic Z1-14, în funcție de toleranță se va crește doza ulterior la 100 mg zilnic Z15-28, putând fi crescută până la maxim 200 mg zilnic; principalele efecte adverse: neuropatia periferică, tulburări de tranzit intestinal ( constipație), somnolență. Obligatoriu : profilaxia DVT.– Lenalidomida*: se administrează pe cale orală; doza standard 25 mg zilnic; principalele efecte adverse: neuropatia periferică mult mai rar, neutropenie. Obligatoriu : profilaxia DVT și ajustarea dozelor în funcție de CL creatinina. Nu se ajustează doza în Insuficiența hepatică.– Caelyx-ul ( doxorubicina lipozomala): se admistreaza iv timp de 60 min în 250 ml de SG5%; principalele efecte adverse: eritrodisestezia palmo-plantara, stomatita, mielosupresia, cardiotoxicitatea. Obligatoriu: NU se administrează la o valoare a Fracției de ejecție a VS – Carfilzomib-ul: se administrează iv; principalele efecte adverse: sindrom de liza tumorală, infecții, dispnee. Obligatoriu: la primele cicluri de medicație, prehidratare.
Se pot modula dozele în funcție de gradul reacțiilor adverse. Durata minimă de timp dintre 2 admnistrari de carfilzomib trebuie să fie de 4 zile.Daratumumab: se poate administra iv (doză 16mg/kg) sau sc (doză 1800 mg); principalele reacții adverse: alergii în timpul infuziei, dispnee, infecții. Obligatoriu: înainte de administrare se vor recolta grup, Rh, fenotip eritrocitar și test Coombs. Nu se poate modifica doza de medicament în funcție de reacțiile adverse.
Nivelul dovezii și gradele de recomandare (adapted from the Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Service Grading Systema)
Nivelul doveziiI. Dovezi de la cel puțin un trial mare, randomizat cu metodologie de bună calitate sau meta-analize de trialuri randomizate bine conduse, fără heterogenitate.II. Trialuri randomizate mici sau trialuri randomizate mare, dar cu metodologie de calitate redusă sau meta- analize de trialuri randomizate cu metodologie de calitate redusă, cu heterogenitate.III. Studii de cohort prospectiveIV. Studii de cohort retrospective sau studii case–controlV. Studii fără grup de control, case reports, opinia experților
Grad de recomandareA. Dovezi puternice despre eficacitate cu beneficii clinice substanțiale, recomandare - puternică.B. Dovezi puternice sau moderate pentru eficacitate, dar cu beneficii clinice limitate, recomandare – în general recomandate.C. Dovezi insuficiente pentru eficacitate sau beneficii, dar acestea nu depășesc riscurile sau dezavantajele (efecte adverse, costuri, . . .), recomandare- opționalaD. Dovezi modeste împotriva eficacității sau pentru existența de efecte nedorite, recomandare - în general nerecomandate.E. Dovezi puternice împotriva eficacității sau pentru existența de efecte nedorite, recomandare – niciodată.Bibliografie:1. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the international Myeloma Working Froup. Br J Haematol 2003; 121: 749-7572. Dispenzieri A, Prevalence and risk of progression of light chain monoclonal gammopathy of undetermined signisicance: a retrospective population-based cohort study. Lancet 2010; 375:1721-17283. Rajkumar SV, Multiple myeloma: diagnosis and treatment. Mayo Clinic Proc 2005; 80:1371-13824. Gobbi PG, Prognostic validation of the international classification of immunoglobulin M gammopathies: a survival advantage for patients with immunoglobulin M monoclonal gammopathy of undetermined significance? Clin Cancer Res 2005; 11:1786-17905. Dimopoulos MA, Splitary plasmocytoma of bone and asymptomatic multiple myeloma. Blood 2000; 96: 2037-20446. Dispenzieri A, POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood 2003; 101:2496-25067. Moreau P., et al. Multiple Myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2017; 28:52-618. Richardson P et al. ASCO 2016 (Abstract 8018)9. Moreau P, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 489), oral presentation.10. Moreau P et al. Presented at ASH 2015 (Abstract 727), oral presentation.11. Chng W-J, et al. Leukemia 2017 Feb 3. doi: 10.1038/leu.2016.390. [Epub ahead of print]12. Mateos M, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1150), oral presentation13. Siegel, et al. J Clin Oncol. 2018. doi: 10.1200/JCO.2017.76.5032. 2. Stewart AK, et al. Slides presented at: Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 9-12, 2017. Atlanta, GA.14. Dimopoulos MA, et al. Lancet Oncol. 2017;18:1327-1337.15. Mateos V, February 8, 2018 N Engl J Med 2018; 378:518-52816. O'Donnell EK, Laubach JP, Yee AJ, et al. A phase 2 study of modified lenalidomide, bortezomib and dexamethasone in transplant-ineligible multiple myeloma. Br J Haematol. 2018;182(2):222-23017. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. Multiple Myeloma (Version 1.2021). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloma18. Dimopoulos MA, et al. Efficacy and Safety of Daratumumab, Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Updated on Subgroup Analysis of POLLUX based on Cytogernetic Risk, Presented at ASH 2019 (Poster 8038)19. Kaufman JL, et al. Four-Year Follow-up of the Phase 3 Pollux Study of Daratumumab Plus Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) Alone in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma, (RRMM), Presented at ASH 2019 (Poster 1866)20. Weisel KC, et al. Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma: subgroup analysis of CASTOR based on cytogenetic risk, Journal of Hematology Oncology, Article number: 115 (2020)21. Weisel KC, et al. Efficacy and Safety of Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone (D-Vd) Versus Bortezomib and Dexamethasone (Vd) in First Relapse Patients (pts) with Multiple Myeloma (MM): Four-Year Update of Castor, Presented at ASH 2019 (Poster 3192)
-----